中文名：二氢青蒿酸
英文名: Dihydroartemisinic acid
中文别名: 双氢青蒿酸
英文别名: Dihydro-Artmisinic Acid
Cas 号: 85031-59-0
产品编码：BP3702
分子式: C15H24O2
分子量: 236.355
来源: Artemisia annua
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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二氢青蒿素的HPLC图谱
二氢青蒿素的核磁图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
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二氢青蒿酸（Dihydroartemisinic acid， DHAA），又称二氢青蒿素酸，是一种天然存在的倍半萜类单羧酸化合物，CAS号为85031-59-0。它在现代药学研究中占据着举足轻重的地位，核心身份是革命性抗疟药物青蒿素（Artemisinin）的关键生物合成前体。青蒿素及其衍生物（统称为青蒿素类药物）是世界卫生组织推荐的一线抗疟疗法——青蒿素联合疗法（ACTs）的核心成分，挽救了全球数百万生命，其发现者屠呦呦研究员也因此荣获2015年诺贝尔生理学或医学奖。
二氢青蒿酸主要来源于菊科植物青蒿（Artemisia annua L.），在植物体内，它通过甲羟戊酸途径和倍半萜合成酶催化生成，并最终在光照和氧化条件下转化为具有独特过氧桥结构的青蒿素。这一转化过程不仅是自然界的神奇造化，也成为化学与生物合成领域的研究热点。除了作为前体的“桥梁”作用，近年来的研究逐渐揭示，二氢青蒿酸本身也展现出不容忽视的直接生物活性，特别是在对抗耐药性疟原虫方面显示出潜力。对其深入探究，不仅有助于优化青蒿素的生产工艺（如合成生物学与代谢工程），也为开发基于其结构的新型抗疟乃至其他治疗药物提供了新的思路。本文将从化学、药理、成药性等多维度，系统剖析这一重要天然产物的科学内涵。
二氢青蒿酸的分子式为C15H24O2，分子量为236.3550 g/mol。其结构属于倍半萜类，具有一个十氢化萘（decahydronaphthalene）骨架，并连接一个丙酸侧链，具体可描述为：在丙酸的2号位被一个(1S,4R,4aS,8aR)-4,7-二甲基-1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢萘-1-基所取代。其SMILES字符串（CC1=C[C@H]2C@@HC@HCC[C@H]2C@@HC(=O)O）精确描述了其原子连接与立体化学，显示其具有多个手性中心，立体构型对其生物活性至关重要。
从成药性参数分析其理化性质：
* 脂溶性：计算出的LogP值为3.90，表明该化合物具有中等到较强的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜，但也可能影响其水溶性。
* 水溶性：预测的水溶解度约为0.16 mg/mL，属于微溶，这与较高的LogP值相符。
* 极性表面积：拓扑极性表面积（TPSA）为37.30 Ų，数值相对较小，通常意味着较好的膜渗透性。
* 酸碱性：其结构中的羧基使其成为一个弱酸，在生理pH下可能部分解离，其LogD（pH 7.4时的分布系数）为2.00，显著低于LogP，说明在生理环境下其离子化形式降低了表观脂溶性。
这些基本的理化参数共同描绘出一个典型的类药小分子轮廓：分子量适中（<500），具有一定的脂溶性但不过高，极性表面积小，预示着较好的膜通透性潜力，为其后续的生物活性发挥奠定了基础。
二氢青蒿酸几乎专一地存在于青蒿（Artemisia annua L.） 中。青蒿，又称黄花蒿，是菊科蒿属的一年生草本植物，广泛分布于欧亚大陆的温带和亚热带地区。在中国传统医学中，青蒿的药用历史源远流长。最早可追溯至东晋葛洪所著《肘后备急方》，其中记载“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”用于治疗寒热诸症（疟疾的典型症状）。此后，历代医籍如《本草纲目》等均有收录，主要用于清热、解暑、截疟。
然而，传统水煎法或乙醇提取法并不能高效获得具有抗疟活性的青蒿素，因为青蒿素对热不稳定，且传统用法并未意识到其中过氧桥结构的关键作用。直到20世纪70年代，中国科学家屠呦呦团队受古代文献“绞取汁”的启发，改用低温乙醚萃取法，才成功分离出青蒿素晶体，开启了现代抗疟药物的新纪元。在青蒿植物体内，青蒿素的生物合成途径现已基本阐明：法尼基焦磷酸（FPP）经紫穗槐二烯合酶（ADS）催化生成紫穗槐二烯，再经一系列氧化、还原、重排反应，最终生成青蒿素。而二氢青蒿酸正是该途径中倒数第二个关键中间体，在青蒿素合成酶（或非酶促的光氧化反应）作用下，其末端的碳碳双键被氧化，形成青蒿素特有的过氧桥键。因此，提高青蒿中二氢青蒿酸的含量，是提升青蒿素产量的重要代谢工程策略。
二氢青蒿酸最核心的药理活性关联是抗疟疾。尽管其本身并非最终的药物分子，但作为青蒿素的直接前体，其研究价值极高。更重要的是，现有研究表明，二氢青蒿酸自身也可能对疟原虫具有抑制作用，其作用机制可能与其终产物青蒿素既有联系又有区别。
青蒿素类药物的经典作用机制是：在感染的红细胞内，疟原虫消化血红蛋白产生高浓度的亚铁离子（Fe²⁰⁺）。青蒿素中的过氧桥被Fe²⁰⁺还原裂解，产生高活性的自由基（如氧中心自由基和碳中心自由基），这些自由基与疟原虫的多种蛋白质（如PFATP6、组蛋白等）发生烷基化共价结合，导致蛋白功能丧失、膜结构破坏，最终杀死疟原虫。
二氢青蒿酸不含过氧桥，因此其作用可能不依赖于铁介导的自由基活化。数据库提示的靶点信息（PFCRT, PFMDR1, PFDHFR, PFK13, PFATP6）为我们提供了线索。这些靶点均为恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）的关键蛋白：
* PFCRT（氯喹抗性转运蛋白）与PFMDR1（多药耐药蛋白1）：二者是疟原虫对氯喹、甲氟喹等经典抗疟药产生耐药的主要介质，负责将药物从作用部位（食物泡）泵出。二氢青蒿酸可能作为这些转运蛋白的底物或调节剂，影响其功能，从而可能逆转或延缓耐药。
* PFDHFR（二氢叶酸还原酶）：是磺胺多辛-乙胺嘧啶等抗叶酸类药物的靶点。二氢青蒿酸可能以不同于经典抑制剂的方式干扰此酶，提供新的抗叶酸作用模式。
* PFK13（Kelch13蛋白）：其基因突变是青蒿素类药物延迟清除现象（即部分耐药）的主要分子标志。研究二氢青蒿酸与PFK13的相互作用，有助于理解青蒿素耐药的深层机制，并寻找克服策略。
* PFATP6（肌浆/内质网钙离子ATP酶6）：曾被提出是青蒿素的主要靶点之一。二氢青蒿酸虽无过氧桥，但其相似的倍半萜骨架可能仍能与此酶结合，通过竞争性或变构抑制干扰疟原虫的钙离子稳态。
综上所述，二氢青蒿酸的抗疟机制可能是多靶点、非自由基依赖的。它可能通过干扰疟原虫的耐药蛋白、代谢关键酶和离子平衡蛋白等多个环节，协同发挥抑制作用。这种多靶点特性，对于应对日益严峻的疟原虫耐药问题具有潜在优势。此外，也有研究探索其在抗炎、抗肿瘤等其他领域的活性，但抗疟仍是其最明确和重要的研究方向。
基于提供的成药性参数，我们可以对二氢青蒿酸作为潜在药物先导化合物的特性进行初步评估，并参考Lipinski五规则（Rule of Five, Ro5） 进行衡量：
结论：二氢青蒿酸完全符合Lipinski五规则，具有成为口服药物的良好化学空间基础。
进一步分析其他关键成药性参数：
* 吸收与渗透：Caco-2细胞渗透性预测值为7.72（×10⁻⁶ cm/s），属于高渗透性化合物。预测的人有效渗透系数（Peff）为6.51（×10⁻⁴ cm/s），也支持其良好的肠道吸收潜力。
* 分布：预测其血脑屏障（BBB）穿透性为“高”，这提示它可能对脑型疟疾（一种凶险的疟疾并发症）有治疗潜力，但也意味着需要关注潜在的中枢神经系统副作用。血浆蛋白结合率（PPB）预测高达91.77%，表明其在血液中主要与蛋白结合，可能影响其游离药物浓度和药效发挥速率。
* 代谢与毒性：
* Ames试验、染色体畸变、hERG抑制预测均为阴性/无/否，初步提示其遗传毒性和心脏毒性风险较低。
* 皮肤致敏性（Skin_Sens）预测为“是”，提示在开发外用制剂时需谨慎。
* 血清谷草转氨酶（Ser_AST）升高预测为“是”，提示可能存在潜在的肝细胞损伤风险，这是后续临床前安全性评价需要重点关注的方面。
* 最大推荐治疗剂量（MRTD）预测为“否”，可能与其预测的肝毒性信号有关。
总体而言，二氢青蒿酸在药代动力学性质（ADME）方面表现优异，尤其是吸收和渗透性预测很好，且符合类药性规则。主要的开发风险可能集中在潜在的肝脏毒性和高血浆蛋白结合率上，这需要在先导化合物优化阶段通过结构修饰（如制备前药或衍生物）来加以改善。
目前，对二氢青蒿酸的研究主要聚焦于以下几个方向：
应用前景展望：二氢青蒿酸不仅仅是一个“前体”，它正从幕后走向台前。未来，它有望在以下方面实现价值突破：
* 作为生产青蒿素的稳定、高效中间体，保障全球抗疟药物的原料供应安全。
* 开发出基于二氢青蒿酸骨架的、全新作用机制的抗疟药物，特别是用于治疗青蒿素联合疗法失效的耐药性疟疾。
* 以其为核心，构建抗疟多靶点药物组合，通过多环节协同攻击，延缓耐药性产生。
总之，二氢青蒿酸作为大自然馈赠的珍贵分子，其价值在科学家的持续探索中不断被重新定义。从古老草药中的隐形中间体，到现代药学对抗耐药疟疾的新希望，它的故事是天然产物研究价值延伸的典范。随着合成生物学、结构生物学和药物化学技术的不断进步，二氢青蒿酸及其衍生物必将在全球公共卫生和药物研发领域扮演更加重要的角色。
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