产品名称: 雷公藤吉碱；雷公藤晋碱
英文名: Wilforgine
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 37239-47-7
产品编码:BP3399
分子式: C41H47NO19
分子量: 857.815
来源:
物理性状: Powder
化合物类型: Sesquiterpenoids
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
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雷公藤吉碱的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
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天然产物作为药物发现与开发的重要宝库，在人类疾病治疗史上扮演着不可替代的角色。其中，雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook. F.）作为一种传统中药，以其显著的抗炎、免疫抑制和抗肿瘤活性而备受关注。雷公藤的化学成分复杂多样，主要包括二萜类、三萜类、生物碱及糖苷等，其药理活性和毒性也呈现出多组分、多靶点的复杂特征。在众多活性成分中，倍半萜烯生物碱因其独特的化学结构和广泛的生物活性，成为近年来研究的热点之一。
雷公藤吉碱（Wilforgine， CAS号：37239-47-7）是雷公藤中分离得到的一种具有显著生物活性的倍半萜烯生物碱。早期研究已揭示其对昆虫肌肉系统具有特异性作用，能诱导丝状体幼虫肌肉的微结构与超微结构改变，提示其可能作用于肌肉系统中的钙离子受体或通道。随着研究的深入，特别是现代分子药理学和肿瘤生物学技术的发展，雷公藤吉碱的抗肿瘤潜力逐渐被发掘。研究表明，其抗肿瘤活性涉及调控细胞凋亡、抑制肿瘤细胞侵袭转移、干扰肿瘤微环境等多个关键环节，并与多个重要的肿瘤相关靶点如MCL1、BCL2、STAT3、MMP2等密切相关。因此，系统梳理雷公藤吉碱的化学、药理及成药性特征，对于深入理解其作用本质、评估其临床转化潜力以及指导基于该先导化合物的新药研发具有重要的科学意义。本文旨在对雷公藤吉碱的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景进行全面的综述。
雷公藤吉碱是一种结构复杂的倍半萜烯生物碱。其分子式为C41H47NO19，分子量为857.8150 Da。从结构上看，它由一个倍半萜骨架（通常为丁香烷型或桉叶烷型）与一个或多个生物碱单元（常为烟碱或异烟碱衍生物）通过酯键或醚键连接而成，并常连有多个乙酰氧基、苯甲酰氧基等取代基，形成高度酯化的结构。这种复杂的酯化修饰是其重要的结构特征，也深刻影响了其理化性质和生物活性。
在理化性质方面，雷公藤吉碱的脂水分配系数（LogP）为1.8136，表明其具有一定的亲脂性，但并非高度疏水。其拓扑极性表面积（TPSA）高达265.89 Ų，这主要归因于分子中含有大量的氧原子（来自酯键和糖苷键等）和氮原子，使得分子极性较强，与水分子的相互作用潜力大。然而，其预测的水溶性数值较低，仅为0.0188 mg/mL，这可能是由于其较大的分子量和复杂的空间结构限制了其在水中形成稳定溶剂化壳层的能力，尽管TPSA较高，但分子的刚性及疏水骨架可能占主导地位。这种高TPSA与低水溶性并存的现象在复杂天然产物中并不少见。此外，预测数据显示其透过血脑屏障的能力较低，这与其较大的分子量和高极性表面积相符，提示其可能不易对中枢神经系统产生直接作用或副作用。在早期安全性指标上，预测的hERG抑制风险为阴性，Ames试验致突变性风险为0.0，这为其初步的安全性评估提供了有利信息，但需通过后续实验验证。
雷公藤吉碱主要来源于卫矛科雷公藤属植物雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook. F.）的根皮。雷公藤主要分布于中国长江流域以南及西南地区，其根皮是传统药用部位，富含多种活性成分，但同时也含有强毒性成分（如雷公藤甲素），因此提取分离过程需谨慎。
雷公藤吉碱的提取与分离通常遵循天然产物化学的常规流程，并结合其理化性质进行优化。首先，将干燥的雷公藤根皮粉碎，采用中等极性的有机溶剂（如乙醇、甲醇或丙酮）进行回流提取或冷浸提取，以充分溶解倍半萜烯生物碱等成分。得到的粗提物经减压浓缩后，利用溶剂分配法（如依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取）进行初步分离，雷公藤吉碱因其结构特性，多富集于乙酸乙酯或正丁醇萃取部位。
进一步的纯化主要依赖于各种色谱技术。常采用硅胶柱色谱，以不同比例的氯仿-甲醇或二氯甲烷-甲醇梯度洗脱进行粗分。随后，结合反相硅胶柱色谱（如C18填料，以甲醇-水或乙腈-水为流动相）、凝胶柱色谱（如Sephadex LH-20，以甲醇为洗脱剂）以及高效液相色谱（HPLC，常使用反相C18柱，进行制备型或半制备型分离）等多种色谱手段进行精细分离与纯化。由于雷公藤中化学成分复杂且结构类似物多，分离纯化雷公藤吉碱具有一定挑战性，需要综合运用多种色谱技术并结合薄层色谱（TLC）或液相色谱-质谱联用（LC-MS）进行在线监测。结构鉴定则通过核磁共振（NMR，包括1H-NMR、13C-NMR、2D-NMR如HSQC、HMBC等）、质谱（MS，尤其是高分辨质谱HR-MS）以及旋光等波谱学方法完成。
雷公藤吉碱的药理活性研究早期集中于其对昆虫的毒性作用，近年来则重点聚焦于其抗肿瘤活性，并展现出多方面的作用。
1. 抗肿瘤活性：
雷公藤吉碱在多种体外肿瘤细胞模型和部分体内模型中显示出广谱的抗增殖活性。研究表明，它能有效抑制乳腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌等多种人类肿瘤细胞的生长，其IC50值多在微摩尔级别。其抗肿瘤作用不仅限于直接抑制细胞增殖，还体现在诱导肿瘤细胞凋亡、抑制细胞迁移与侵袭、逆转肿瘤多药耐药等方面。例如，在乳腺癌细胞中，雷公藤吉碱能显著降低细胞活力并诱导典型的凋亡形态学改变和生化标志（如磷脂酰丝氨酸外翻）。在肝癌模型中，它能抑制细胞的迁移和侵袭能力，提示其具有抗转移潜力。
2. 对肌肉系统的作用：
早期药理学研究揭示了雷公藤吉碱对昆虫肌肉的特异性作用。它能引起分离的丝状体幼虫肌肉产生强直性收缩，并伴随肌肉纤维微结构和超微结构的显著改变，包括肌原纤维排列紊乱、Z线模糊或断裂、线粒体肿胀等。这种作用被认为是不可逆的，且其作用位点被推测为肌肉兴奋-收缩耦联过程中的钙离子受体或钙通道，干扰了细胞内钙稳态，从而导致肌肉功能持续亢进直至衰竭。这为其独特的神经肌肉毒性提供了机制解释，也提示了其在开发新型杀虫剂或研究肌肉生理病理方面的潜在价值。
3. 其他潜在活性：
除了上述主要活性，基于雷公藤整体提取物的传统用途（如抗炎、免疫调节）以及雷公藤吉碱对相关信号通路的调控作用，推测其可能也具有抗炎和免疫抑制活性，但这方面的直接证据尚不充分，需要进一步研究确认。
雷公藤吉碱的抗肿瘤作用涉及多靶点、多通路的复杂调控网络，其作用机制研究已取得一定进展，主要围绕诱导凋亡、抑制转移和调节肿瘤微环境等方面展开。
1. 诱导肿瘤细胞凋亡：
凋亡逃逸是肿瘤的重要特征之一。雷公藤吉碱能通过调控Bcl-2蛋白家族成员来促进肿瘤细胞凋亡。研究表明，它能下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达，同时可能上调促凋亡蛋白如Bax的表达，从而破坏线粒体外膜通透性，导致细胞色素C释放，激活caspase级联反应，最终引发细胞凋亡。此外，雷公藤吉碱还能抑制信号转导与转录激活因子3（STAT3）的活化。STAT3是重要的致癌转录因子，其持续激活与细胞增殖、存活、血管生成密切相关。雷公藤吉碱通过抑制STAT3的磷酸化，阻遏其核转位及下游靶基因（如Survivin、Bcl-xl、Cyclin D1）的转录，从而抑制细胞生长并促进凋亡。
2. 抑制肿瘤侵袭与转移：
肿瘤转移是一个多步骤的复杂过程，涉及细胞外基质（ECM）的降解。基质金属蛋白酶2（MMP2）在此过程中发挥关键作用。研究发现，雷公藤吉碱能显著下调MMP2的表达和活性，这可能是其抑制肿瘤细胞迁移和侵袭的重要机制之一。同时，它还能抑制上皮-间质转化（EMT）过程，上调上皮标志物（如E-cadherin），下调间质标志物（如N-cadherin、Vimentin），从而降低细胞的运动能力。
3. 干扰DNA代谢与细胞周期：
雷公藤吉碱被预测或初步研究提示可能作用于DNA拓扑异构酶I（TOP1）和拓扑异构酶IIα（TOP2A）。这两种酶在DNA复制、转录和染色体分离中至关重要，是许多化疗药物的靶点。干扰其功能可导致DNA损伤，激活DNA损伤应答通路，引起细胞周期阻滞（常在G2/M期）并最终导致细胞死亡。
4. 调节肿瘤微环境与激素信号：
雷公藤吉碱的作用还延伸至肿瘤微环境。它能抑制缺氧诱导因子1α（HIF1A）的稳定性或活性。HIF1A在肿瘤缺氧适应、血管生成和代谢重编程中起核心作用。抑制HIF1A可破坏肿瘤的适应能力。此外，研究提示雷公藤吉碱可能通过作用于雌激素受体α（ESR1）和芳香化酶（CYP19A1）来干扰雌激素信号通路。CYP19A1是雄激素转化为雌激素的关键酶，在激素依赖性乳腺癌中高表达。抑制CYP19A1可降低局部雌激素水平，而调控ESR1则可能影响雌激素驱动的增殖信号。这对治疗激素依赖性癌症具有潜在意义。
5. 调控关键信号通路：
丝裂原活化蛋白激酶1（MAPK1，即ERK2）是MAPK/ERK通路的核心组分，该通路调控细胞增殖、分化和存活。雷公藤吉碱可能通过影响该通路的活性，间接调控下游一系列转录因子和效应蛋白，协同发挥抗肿瘤作用。
综上所述，雷公藤吉碱通过同时作用于MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1/2A、HIF1A、ESR1、CYP19A1、MAPK1等多个关键靶点，形成了一个多靶点攻击的网络，共同导致肿瘤细胞增殖抑制、凋亡诱导、转移能力下降以及对微环境适应力减弱。
尽管雷公藤吉碱在体外显示出良好的抗肿瘤活性，但其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（PK）特性是决定其能否成功开发为药物的关键因素。根据提供的预测参数和同类化合物的研究经验，可对其成药性进行初步评估。
1. 理化性质与吸收、分布：
如前所述，雷公藤吉碱分子量大（857.8 Da），超出了Lipinski“五规则”中分子量小于500 Da的建议范围。其较高的TPSA（>140 Ų）和较低的预测血脑屏障透过性，提示其口服生物利用度可能面临挑战。较大的分子和高极性可能限制其通过被动扩散穿越肠上皮细胞膜。然而，其LogP值（1.81）处于理想范围（1-3），表明具有一定的脂溶性，可能有助于跨膜转运。但最终的口服吸收效率需通过实验测定。在分布方面，低血脑屏障透过性意味着其可能较少引起中枢神经副作用，但也限制了其对脑部肿瘤的治疗潜力。它可能在血流丰富的组织如肝、肾、肺中分布较多。
2. 代谢、排泄与药代动力学预测：
雷公藤吉碱结构中含有多个酯键和潜在的代谢位点（如乙酰氧基），预计其在体内易被酯酶水解，也可能经历肝脏细胞色素P450（CYP）酶系的I相代谢（如氧化、去烷基化）以及II相结合反应（如葡萄糖醛酸化、硫酸化）。这些代谢过程可能既产生活性代谢物，也可能导致快速失活和清除。其较大的分子量和极性也提示其可能主要通过胆汁排泄，肾脏排泄可能占次要地位。目前缺乏公开的关于雷公藤吉碱系统药代动力学研究数据，这是其开发过程中必须填补的关键空白。需要在大鼠、犬等临床前动物模型中，研究其给药后的血药浓度-时间曲线、绝对生物利用度、组织分布、主要代谢产物及排泄途径。
3. 安全性初步评估：
预测的hERG抑制阴性和Ames试验阴性是积极的早期信号，降低了其引发心脏毒性（QT间期延长）和遗传毒性的潜在风险。然而，雷公藤吉碱源于具有明确毒性的雷公藤，其本身对昆虫肌肉的强毒性作用机制（干扰钙稳态）提示需要对哺乳动物的神经肌肉系统、心血管系统（钙信号也至关重要）以及肝、肾等主要代谢排泄器官进行全面的临床前安全性评价（GLP毒理学研究），以明确其治疗窗口。
4. 制剂学考虑：
由于其低水溶性，开发合适的制剂以提高其溶出度和口服吸收是成药性优化的重要方向。可考虑的策略包括制成纳米晶体、脂质体、胶束、固体分散体或与环糊精形成包合物等。
雷公藤吉碱作为一种具有多靶点抗肿瘤活性的天然产物，其临床应用前景与挑战并存。
1. 直接药物开发：
将雷公藤吉碱开发成一种新型抗肿瘤药物是其主要方向。鉴于其多靶点特性，它可能对现有药物产生耐药性或具有高度异质性的肿瘤有效。潜在的适应症可能包括STAT3信号通路异常激活的肿瘤、激素依赖性乳腺癌（通过ESR1/CYP19A1）、高转移潜能的肿瘤（通过MMP2）等。然而，其开发面临重大挑战：① 成药性优化：需要通过结构修饰（如合成衍生物或前药）改善其水溶性、代谢稳定性和口服生物利用度，同时保留或增强活性、降低毒性。② 全面的临床前研究：需要完成系统的药效学（在更多、更贴近临床的PDX模型等中验证）、药代动力学和毒理学研究，明确其安全有效的剂量范围。③ 明确的作用机制：虽然已知多个靶点，但需要更精确地阐明其首要作用靶点及网络调控的层次关系。
2. 联合用药策略：
雷公藤吉碱可能更适合作为联合用药方案的一部分。例如，与常规化疗药物（如拓扑异构酶抑制剂、微管蛋白抑制剂）联用，可能产生协同效应，降低各自用量从而减少毒副作用；与靶向药物（如BCL-2抑制剂、STAT3抑制剂）联用，可能克服或延迟耐药性的产生。
3. 作为化学探针或先导化合物：
即使其自身成药性不佳，雷公藤吉碱独特的化学结构和明确的多靶点活性模式，使其成为研究肿瘤相关信号网络（如凋亡、STAT3、EMT通路）相互作用的宝贵化学探针。更重要的是，它可以作为先导化合物，供药物化学家进行结构优化，旨在获得活性更强、毒性更低、药代动力学性质更优的衍生物。其复杂的结构也为合成化学提供了富有挑战性和启发性的模板。
4. 中药现代化研究的范例：
对雷公藤吉碱的深入研究，是从传统中药雷公藤中明确特定活性成分、阐明其科学内涵的典型案例。这有助于推动雷公藤的精准用药，也为基于其他中药复方或药材的活性成分发现与开发提供了方法论参考。
未来研究应优先聚焦于：① 采用化学生物学手段（如亲和垂钓、分子对接与验证）精确鉴定其直接作用靶点蛋白；② 开展系统的临床前药代动力学和毒理学评价；③ 基于构效关系（SAR）进行合理的结构修饰与优化；④ 探索其在联合治疗中的潜力与最佳方案。
雷公藤吉碱是雷公藤中蕴含的一种结构复杂、生物活性多样的倍半萜烯生物碱。从早期对其神经肌肉毒性的认识，到近年来对其多靶点抗肿瘤活性的深入揭示，该化合物的研究历程体现了天然产物药理学从现象描述到机制探索的深化过程。现有研究表明，雷公藤吉碱通过同时作用于MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1/2A、HIF1A等多个肿瘤发生发展的关键节点，有效抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡并阻碍转移，展现出良好的抗肿瘤应用潜力。
然而，其较大的分子量、较低的水溶性和口服吸收潜力、以及源于母体植物的潜在毒性风险，构成了其向临床药物转化的主要障碍。这些挑战并非不可逾越，现代药物化学、药剂学和毒理学的发展为优化其成药性提供了丰富的手段。未来研究需要在明确其首要分子靶点和精确作用机制的基础上，着力于通过结构改造和制剂创新改善其药代动力学特性，并通过系统的临床前安全评价划定其治疗窗口。
综上所述，雷公藤吉碱不仅是一个有潜力的抗肿瘤候选分子，也是连接传统中药智慧与现代药物研发的桥梁，更是研究复杂天然产物多靶点作用模式的理想模型。对其持续而深入的研究，有望为抗肿瘤药物库增添新的武器，并为基于天然产物的创新药物发现提供有价值的科学洞见。
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