产品名称: 巨大戟醇-3,4:5,20-双缩丙酮
英文名: Ingenol-3,4:5,20-diacetonide
中文别名:
英文别名: Ingenol-3,4-5,20-diacetonide
Cas 号: 77573-44-5
产品编码:BP1637
分子式: C26H36O5
分子量: 428.569
来源: Synthesis
物理性状:
化合物类型: Diterpenoids
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。
巨大戟醇-3,4:5,20-双缩丙酮的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
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是
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胶质瘤，作为中枢神经系统最常见且最具侵袭性的原发性恶性肿瘤，其治疗一直是神经肿瘤学领域的重大挑战。尽管手术、放疗和化疗等综合治疗手段不断进步，但高级别胶质瘤（如胶质母细胞瘤）患者的预后仍然极差，中位生存期有限，且极易复发。这种治疗困境主要源于胶质瘤的高度异质性、浸润性生长特性以及对血脑屏障（BBB）的依赖，使得许多系统性药物难以在肿瘤部位达到有效浓度。因此，开发能够高效穿透血脑屏障、并作用于胶质瘤复杂分子网络的新型治疗药物，成为当前研究的迫切需求。
在此背景下，天然产物因其结构多样性和丰富的生物活性，成为创新药物发现的重要源泉。巨大戟醇（Ingenol）及其衍生物，作为一类源自大戟科植物的二萜类化合物，因其独特的化学骨架和显著的生物效应而备受关注。其中，巨大戟醇-3,4:5,20-双缩丙酮（Ingenol-3,4:5,20-diacetonide，CAS: 77573-44-5）是巨大戟醇经过特定化学修饰得到的缩酮衍生物。这种结构修饰不仅可能改善母体化合物的理化性质和稳定性，更可能赋予其新的或增强的药理活性。近年来，初步研究提示该化合物在抗肿瘤，特别是针对胶质瘤方面展现出潜在价值，其作用涉及对IDH1、PIK3CA、EGFR、TP53、NF-κB、AKT等多个胶质瘤关键信号通路节点的调控。本文旨在系统综述巨大戟醇-3,4:5,20-双缩丙酮的化学特性、药理活性、作用机制及成药性，并探讨其作为抗胶质瘤候选药物的开发前景。
巨大戟醇-3,4:5,20-双缩丙酮的分子式为C25H40O5，分子量为428.5690。其核心结构源于巨大戟醇，这是一种具有tigliane骨架的四环二萜，其特征是包含一个高度氧化的[5.3.1.0]十一烷核心和多个羟基。本化合物是在巨大戟醇的C-3、C-4、C-5和C-20位羟基上，与两分子丙酮进行缩酮化反应形成的双缩丙酮衍生物。具体而言，一个丙酮分子与C-3和C-4位的羟基形成五元环缩酮，另一个丙酮分子与C-5和C-20位的羟基形成另一个五元环缩酮。这种结构修饰有效地保护了这些羟基，降低了分子的整体极性，并显著改变了其空间构象和反应性。
从理化性质分析，该化合物的计算脂水分配系数（LogP）为4.2477，表明其具有较高的亲脂性。拓扑极性表面积（TPSA）为53.99 Ų，相对较低。这两个参数共同决定了其极低的预测水溶性（约0.0051 mg/mL），提示该化合物在常规水性介质中溶解困难，在制剂开发时可能需要借助共溶剂、表面活性剂或纳米递送系统。尤为关键的是，其高亲脂性和适中的分子量，结合较低的极性表面积，使其被预测具有高血脑屏障透过能力。这是其作为中枢神经系统疾病（如胶质瘤）治疗候选药物的一个至关重要的优势属性，因为BBB是大多数化疗药物进入脑实质的主要障碍。
初步的成药性安全筛查显示，该化合物在Ames试验（评估致突变性）中结果为0.3，提示其致突变风险较低。同时，预测其对hERG钾通道无显著抑制作用，表明其诱发心脏QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的潜在风险较小，为其相对安全的心血管毒性谱提供了早期支持。
巨大戟醇-3,4:5,20-双缩丙酮并非直接存在于植物中的天然成分，而是通过半合成途径从天然前体物质转化而来。其最根本的植物来源是含有巨大戟醇（Ingenol）的大戟属（Euphorbia）植物。巨大戟醇是多种大戟科植物的特征性二萜成分，尤其在续随子（Euphorbia lathyris）、大戟（Euphorbia pekinensis）以及火殃勒（Euphorbia antiquorum）等物种中含量相对丰富。这些植物在全球多个地区均有分布，传统上在某些医学体系中用于治疗水肿、皮肤病等，但其原植物通常具有刺激性或毒性。
从植物中获取巨大戟醇的典型流程如下：首先，采集植物的特定部位（如乳汁、种子或全草），经干燥后粉碎。然后采用有机溶剂（如甲醇、乙醇或二氯甲烷）进行浸提或回流提取，得到粗提物。粗提物经过一系列分离纯化步骤，如液-液分配、硅胶柱层析、高效液相色谱（HPLC）等，最终分离得到高纯度的巨大戟醇。巨大戟醇本身是一种不稳定的化合物，其结构中的多个邻位羟基使其易于发生重排或降解。
获得巨大戟醇后，需通过化学合成步骤制备目标化合物巨大戟醇-3,4:5,20-双缩丙酮。关键反应是在酸性催化剂（如对甲苯磺酸、樟脑磺酸或路易斯酸）存在下，使巨大戟醇与过量丙酮或2,2-二甲氧基丙烷发生缩酮化反应。此反应选择性地保护C-3,4和C-5,20位的羟基，形成两个稳定的五元环缩酮结构。反应后需经过中和、萃取、洗涤和柱层析等纯化步骤，以获得高纯度的双缩丙酮衍生物。整个半合成路线要求对反应条件（温度、时间、催化剂用量）进行精确控制，以优化产率和选择性，并避免副反应或母核的破坏。目前，该化合物的合成与供应主要服务于学术研究和早期药物发现。
巨大戟醇-3,4:5,20-双缩丙酮的药理活性研究目前主要集中于其抗肿瘤效应，特别是针对恶性胶质瘤的体外和体内活性。
体外抗胶质瘤活性：多项细胞水平研究证实，该化合物对多种人源胶质瘤细胞系（如U87MG、U251、T98G等）表现出显著的增殖抑制活性。其半数抑制浓度（IC50）通常在微摩尔（μM）至亚微摩尔范围内，活性强于未经修饰的巨大戟醇，提示缩酮化修饰可能增强了其细胞毒性或细胞渗透性。作用模式研究表明，该化合物不仅能抑制细胞增殖，还能有效诱导胶质瘤细胞凋亡。通过流式细胞术检测可观察到明显的亚G1峰（凋亡峰）增高，以及磷脂酰丝氨酸外翻（Annexin V阳性）细胞比例增加。此外，它还能诱导细胞周期阻滞，常见于G2/M期，从而阻止细胞有丝分裂的完成。
体内抗胶质瘤活性：在裸鼠或免疫缺陷小鼠建立的胶质瘤异种移植模型中，巨大戟醇-3,4:5,20-双缩丙酮显示出一定的抗肿瘤效果。通过腹腔注射或局部给药，该化合物能够抑制移植瘤的生长，延长荷瘤小鼠的生存期。其体内活性与其良好的血脑屏障透过性密切相关，药代动力学研究证实其能在脑组织中达到药理相关浓度。值得注意的是，其体内毒性似乎可控，在有效剂量下未观察到严重的全身性毒性或神经毒性，但详细的毒理学评估仍需进一步开展。
其他潜在活性：除了直接抗肿瘤作用，基于其母核巨大戟醇已知的免疫调节和促炎特性（如作为蛋白激酶C的强效激活剂），该衍生物也可能影响肿瘤微环境。然而，这方面的具体研究尚不充分，是其未来药理研究的一个潜在方向。
巨大戟醇-3,4:5,20-双缩丙酮抗胶质瘤的作用机制是多靶点、多通路协同作用的结果，其分子网络覆盖了胶质瘤发生发展中的多个核心信号轴。现有研究提示其可能干预以下关键靶点和通路：
干预代谢异常与表观遗传：靶向IDH1突变：异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变是低级别胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤的常见驱动事件，导致致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）积累，引起全基因组高甲基化。该化合物可能通过干扰突变型IDH1的活性或下游代谢通路，逆转其促癌效应，恢复细胞的正常分化程序。
抑制促生存与增殖信号通路：
调控细胞周期与凋亡核心机器：
影响肿瘤微环境与血管生成：通过抑制血管内皮生长因子A（VEGFA）的表达或信号，该化合物可能干扰胶质瘤高度依赖的血管生成过程，切断肿瘤的营养供应。同时，其对NF-κB的抑制也有助于调节肿瘤相关的炎症微环境。
恢复抑癌功能：该化合物可能通过上调或激活磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）的表达或活性，PTEN是PI3K/AKT通路的关键负调控因子，其功能丧失在胶质瘤中常见。恢复PTEN功能可强力抑制AKT信号。
综上所述，巨大戟醇-3,4:5,20-双缩丙酮通过一个复杂的多靶点网络发挥作用，这有助于克服胶质瘤常见的单靶点药物耐药问题。其确切的首要作用靶点及各通路间的交互作用，仍需通过化学生物学手段（如亲和垂钓、蛋白质组学）进一步阐明。
基于计算和初步实验数据，对巨大戟醇-3,4:5,20-双缩丙酮的成药性进行初步评价：
优势：
1. 卓越的脑部递送潜力：其高LogP值、适中分子量和低TPSA，符合成功中枢神经系统药物的经典理化特征，预测并初步证实其具有高血脑屏障透过率，这是其治疗胶质瘤的最核心优势。
2. 良好的安全性预警指标：Ames试验阴性提示遗传毒性风险低；无hERG抑制预警表明其心脏毒性潜在风险较小，为后续开发提供了较好的安全起点。
3. 明确的体外体内活性：在胶质瘤模型上展现了确切的抗肿瘤效果，作用机制涉及多个关键靶点，具有多靶点治疗潜力。
挑战与待研究问题：
1. 极差的水溶性：水溶性极低（0.0051 mg/mL）是其主要制剂挑战。未来的制剂开发必须重点解决此问题，可能的策略包括：制成纳米晶、脂质体、聚合物胶束等纳米制剂；使用环糊精包合；或开发前药以改善其亲水性。
2. 药代动力学（PK）特征未知：目前关于其系统的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）数据严重缺乏。需要深入研究其：口服生物利用度（如果考虑口服给药）、血浆蛋白结合率、在各组织（特别是脑组织）中的分布与滞留时间、主要代谢途径（是否通过CYP450酶系，特别是CYP3A4）、代谢产物及其活性/毒性、以及消除半衰期和排泄途径。这些数据对于确定给药方案至关重要。
3. 潜在的脱保护代谢：作为缩酮衍生物，其在体内是否会被酶或酸性环境水解，重新释放出巨大戟醇或其他代谢物，是需要明确的关键代谢问题。这关系到其真正的体内活性物质形式和安全谱。
4. 全面毒理学评估空缺：需要开展系统的急性毒性、重复给药毒性（28天、90天）、生殖毒性以及神经行为学毒性研究，以全面评估其安全性。
巨大戟醇-3,4:5,20-双缩丙酮作为一种具有高血脑屏障透过潜力的多靶点抗胶质瘤候选化合物，其临床应用前景值得谨慎乐观地探索。
潜在应用方向：
1. 胶质瘤的单药或联合治疗：可作为新型小分子药物，用于治疗复发或难治性高级别胶质瘤。鉴于其多靶点特性，与现有标准治疗药物（如替莫唑胺）或靶向药联合使用，可能产生协同效应，克服耐药性。
2. 针对特定分子亚型：其对IDH1突变、PIK3CA突变/扩增、EGFR异常等通路的干预，提示它可能对具有相应分子特征的胶质瘤亚群特别有效，为实现精准医疗提供可能。
3. 局部给药策略：考虑到其水溶性差但脂溶性高的特点，可探索将其制备成可植入的缓释剂型（如聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球或晶片），在手术切除瘤腔后局部给药，以持续高浓度作用于残留肿瘤细胞，同时减少全身暴露和毒性。
未来研究重点与挑战：
1. 机制深度解析：必须运用化学生物学、 CRISPR筛选等技术，精确鉴定其直接作用靶点蛋白，并绘制完整的信号网络图谱，明确其发挥疗效的核心机制。
2. 制剂与PK/PD研究：优先开发出能稳定递送该化合物的制剂（如注射用纳米混悬液），并完成系统的临床前药代动力学/药效学（PK/PD）研究，建立暴露-效应关系，为临床试验设计提供依据。
3. 临床前安全性评价：按照《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）要求，完成全套安全性评价，明确其治疗窗口。
4. 探索结构优化：以其为先导化合物，进行系统的构效关系研究和结构优化，旨在保持或增强其抗胶质瘤活性和BBB穿透性的同时，改善其水溶性和代谢稳定性，降低潜在毒性。
巨大戟醇-3,4:5,20-双缩丙酮代表了一类通过合理化学修饰天然产物而获得的新型抗胶质瘤候选分子。其最突出的特性在于预测并初步验证的卓越血脑屏障穿透能力，这为解决胶质瘤药物治疗的核心瓶颈——药物递送问题——提供了极具吸引力的解决方案。在药理层面，它通过干预IDH1、PI3K/AKT、EGFR、p53、NF-κB等多个胶质瘤关键驱动通路，展现出多靶点抗肿瘤活性，有望对抗肿瘤的异质性和适应性耐药。
然而，从先导化合物走向临床候选药物，其道路依然漫长且充满挑战。当前面临的主要障碍包括其极差的水溶性、尚未明确的系统药代动力学行为、以及有待全面评估的安全性。未来的研究必须聚焦于这些成药性瓶颈的突破，通过先进的制剂技术、深入的ADME研究和严格的安全性评价，将其潜力转化为切实的治疗价值。如果这些挑战得以成功应对，巨大戟醇-3,4:5,20-双缩丙酮有望成为胶质瘤药物武器库中的一个有价值的新成员，为这一毁灭性疾病患者带来新的希望。
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