异鼠李素-7-O-α-L-鼠李糖

产品名称: 异鼠李素-7-O-α-L-鼠李糖
英文名: Isorhamnetin 7-O-α-L-rhamnoside
中文别名:
英文别名: Isorhamnetin 7-O-rhamnoside
Cas 号: 17331-72-5
产品编码:BP4867
分子式: C₂₂H₂₂O₁₁
分子量: 462.407
来源:
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类健康维护和疾病治疗中扮演着不可替代的角色。黄酮类化合物，作为自然界中分布最广泛、结构最多样的次生代谢产物之一，因其广泛的生物活性而备受关注。槲皮素、山奈酚、杨梅素等黄酮醇类化合物及其糖苷衍生物，已被大量研究证实具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、心血管保护等多种药理作用。在众多黄酮类化合物中，异鼠李素（Isorhamnetin）作为一种重要的O-甲基化黄酮醇，其生物活性研究已较为深入。然而，其糖苷衍生物，特别是异鼠李素-7-O-α-L-鼠李糖（Isorhamnetin 7-O-α-L-rhamnoside），作为自然界中一种特定的存在形式，其独特的药理活性与作用机制正逐渐引起研究者的关注。

异鼠李素-7-O-α-L-鼠李糖，CAS号为17331-72-5，是一种由异鼠李素（3,5,7-三羟基-4'-甲氧基黄酮醇）的7位羟基与α-L-鼠李糖通过糖苷键连接而成的黄酮醇糖苷。与苷元异鼠李素相比，糖基的引入不仅改变了分子的理化性质，如溶解度和稳定性，还可能影响其与生物体内靶点的相互作用模式，从而展现出独特或增强的生物活性。近年来，围绕该化合物的研究主要集中在其抗氧化损伤方面的潜力，相关研究揭示了其通过调控以核因子E2相关因子2（NFE2L2/NRF2）为核心的抗氧化信号通路，进而上调一系列抗氧化酶，如超氧化物歧化酶1（SOD1）、超氧化物歧化酶2（SOD2）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1）以及血红素加氧酶1（HMOX1）的表达，从而发挥细胞保护作用。这一发现为理解其药理机制提供了关键线索，也预示着其在氧化应激相关疾病，如神经退行性疾病、心血管疾病、代谢性疾病及炎症性疾病中的潜在应用价值。

本综述旨在系统梳理异鼠李素-7-O-α-L-鼠李糖的研究现状，从其化学结构、理化性质、植物来源与提取方法入手，深入探讨其药理活性、作用机制与分子靶点，并结合成药性评价与药代动力学特征，对其临床应用前景进行展望，以期为该天然产物的深入开发与利用提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

异鼠李素-7-O-α-L-鼠李糖的化学结构是其生物活性的基础。其母核为异鼠李素，属于黄酮醇类化合物。黄酮醇的基本骨架由两个苯环（A环和B环）通过一个含氧的吡喃环（C环）连接而成。异鼠李素的结构特征在于：A环的5,7位、C环的3位存在羟基（-OH），而B环的3'位为羟基，4'位则为甲氧基（-OCH₃）。这种特定的羟基和甲氧基取代模式赋予了异鼠李素独特的化学性质和生物活性。在该化合物中，一个α-L-鼠李糖分子通过糖苷键连接在异鼠李素的7位羟基上。鼠李糖是一种6-脱氧己糖，其α-构型决定了糖环上各取代基的立体化学排布。糖基的引入是该化合物区别于其苷元的关键结构特征。

从理化性质来看，该化合物的分子式为C₂₂H₂₂O₁₁，分子量为462.4070 g/mol。其脂水分配系数LogP为1.0480，表明该化合物具有一定的亲脂性，但总体偏向于中等极性，这使其能够在脂质双分子层和水相环境中达到一定的平衡，有利于其在体内的吸收和分布。拓扑极性表面积（TPSA）为179.2800 Ų，这一数值较高，主要归因于分子中大量的羟基和糖基上的氧原子。高TPSA值通常意味着分子与水分子的氢键结合能力强，水溶性较好，但同时也可能限制其被动扩散通过细胞膜，尤其是血脑屏障。计算水溶性为0.9208 mg/mL，进一步证实了其良好的水溶性。关于血脑屏障透过性，预测结果为“低”，这与高TPSA值以及分子量大于400 Da的规律相符，提示该化合物在中枢神经系统疾病的应用中可能面临挑战，需要通过特殊给药系统或结构修饰来改善。此外，hERG抑制预测为“否”，表明其引发心脏QT间期延长等心脏毒性的风险较低，这是一个积极的成药性信号。Ames试验预测结果为0.6，通常认为该值低于0.5为阴性（无致突变性），0.6处于临界或弱阳性范围，提示其潜在的遗传毒性风险需要在实际生物学评价中予以关注和验证。

综上所述，异鼠李素-7-O-α-L-鼠李糖的化学结构决定了其兼具亲水性和适度亲脂性的特点，良好的水溶性有利于其在体液中的运输，而一定的亲脂性则有助于其与生物膜或靶点蛋白的相互作用。其较低的BBB透过性提示了其在应用上的局限性，而良好的心脏安全性则为其开发提供了有利条件。

植物来源与提取方法

异鼠李素-7-O-α-L-鼠李糖并非一种稀有的天然产物，它在植物界中分布较为广泛，尤其在多种药用植物和食用植物中均有发现。其主要的植物来源包括但不限于以下几类：

1. 蓼科植物：如荞麦（Fagopyrum esculentum）和苦荞麦（Fagopyrum tataricum）的种子、茎叶中富含多种黄酮类化合物，异鼠李素-7-O-α-L-鼠李糖是其中的重要成分之一。荞麦作为一种药食同源作物，其黄酮类成分与抗氧化、降血糖、降血脂等健康功效密切相关。
2. 菊科植物：许多菊科植物，如沙棘（Hippophae rhamnoides）的果实、叶子和种子中，以及一些蒿属植物（如艾叶 Artemisia argyi）中，均检测到该化合物的存在。沙棘因其丰富的营养和药用价值而闻名，其黄酮类成分是发挥抗氧化、抗炎作用的重要物质基础。
3. 豆科植物：某些豆科植物，如黄芪（Astragalus membranaceus）的根中，也含有该化合物。黄芪作为传统补气药，其活性成分的研究一直是热点。
4. 其他科属：此外，在鼠李科（如鼠李 Rhamnus 属植物）、杜鹃花科（如越橘 Vaccinium vitis-idaea）等植物中也有报道。其分布广泛性提示该化合物在植物应对环境胁迫（如紫外线辐射、病原菌侵染）中可能发挥着重要的防御功能。

针对该化合物的提取方法，通常遵循天然产物化学的经典流程，主要步骤包括提取、分离和纯化。

提取：最常用的方法是溶剂提取法。鉴于该化合物具有中等极性，且含有多个羟基，通常选择极性较大的溶剂或混合溶剂进行提取。常用的溶剂包括甲醇、乙醇、水或其不同比例的混合液。例如，采用70%-80%的乙醇水溶液进行回流提取或冷浸提取，可以有效地将目标化合物从植物材料中溶出。为了提高提取效率和选择性，现代提取技术如超声辅助提取、微波辅助提取、酶辅助提取等也被广泛应用，这些方法可以缩短提取时间，降低溶剂用量，并可能提高目标产物的得率。

分离与纯化：粗提物是一个复杂的混合物，含有大量其他黄酮类、酚酸、糖类、脂质等杂质。因此，需要进一步的分离纯化步骤。常用的方法包括：

1. 液-液萃取：利用不同溶剂（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、水）对粗提物进行分级萃取，可以将目标化合物富集到特定极性的溶剂层中。异鼠李素-7-O-α-L-鼠李糖通常富集在乙酸乙酯或正丁醇萃取层。
2. 柱色谱法：这是分离纯化的核心步骤。常用的固定相包括硅胶、聚酰胺、Sephadex LH-20、ODS（C18反相硅胶）等。
   • 硅胶柱色谱：适用于中等极性化合物的分离，常以氯仿-甲醇-水或乙酸乙酯-甲醇-水等体系进行梯度洗脱。
   • 聚酰胺柱色谱：对黄酮类化合物有特殊的吸附作用，是分离黄酮苷和苷元的经典方法。通常采用水-乙醇梯度洗脱，可以有效分离不同极性的黄酮苷。
   • Sephadex LH-20柱色谱：根据分子大小和吸附作用进行分离，常用于黄酮苷类化合物的最终纯化，以去除色素和其他杂质。
   • ODS柱色谱：适用于反相分离，以甲醇-水或乙腈-水体系进行洗脱，分离效率高，尤其适合分离结构相似的黄酮苷。
3. 高效液相色谱（HPLC）：对于高纯度需求的研究，制备型HPLC是最终获得高纯度单体化合物的有效手段。通过选择合适的色谱柱（如C18柱）和流动相（如乙腈-水-甲酸体系），可以实现目标化合物的精准分离和纯化。

提取和纯化过程中，化合物的结构鉴定通常依赖于波谱学技术，包括紫外光谱（UV）、红外光谱（IR）、质谱（MS）以及核磁共振波谱（¹H-NMR, ¹³C-NMR, 2D-NMR），通过与文献数据比对或解析谱图来最终确证其结构为异鼠李素-7-O-α-L-鼠李糖。

药理活性研究

目前，关于异鼠李素-7-O-α-L-鼠李糖的药理活性研究，最核心、最明确的领域是其抗氧化损伤作用。氧化应激是机体在遭受有害刺激时，体内活性氧（ROS）和活性氮（RNS）等自由基产生过多，超出机体抗氧化系统的清除能力，导致氧化与抗氧化系统失衡的一种状态。这种失衡被认为是多种慢性疾病，包括心血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病及其并发症、炎症性疾病以及肿瘤发生发展的共同病理生理基础。

多项体外和体内研究证实，异鼠李素-7-O-α-L-鼠李糖能够有效减轻由各种因素诱导的氧化损伤。

• 体外细胞实验：在多种细胞模型中，如人脐静脉内皮细胞（HUVECs）、神经细胞（如PC12细胞、SH-SY5Y细胞）、肝细胞（如HepG2细胞）以及心肌细胞中，预先给予异鼠李素-7-O-α-L-鼠李糖处理，可以显著对抗由过氧化氢（H₂O₂）、叔丁基过氧化氢（t-BHP）、高糖、缺氧/复氧（H/R）等刺激引起的细胞活力下降和凋亡。具体表现为：能够降低细胞内ROS和丙二醛（MDA，脂质过氧化产物）的水平，同时提高细胞内源性抗氧化物质如还原型谷胱甘肽（GSH）的含量，并增强多种抗氧化酶的活性，如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）。这些结果表明，该化合物能够从多个层面增强细胞的抗氧化防御能力，从而保护细胞免受氧化应激的伤害。
• 体内动物实验：在相应的动物模型中，该化合物也展现出良好的抗氧化保护效果。例如，在由四氯化碳（CCl₄）或对乙酰氨基酚（APAP）诱导的急性肝损伤小鼠模型中，灌胃给予异鼠李素-7-O-α-L-鼠李糖可以显著降低血清中谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）水平，减轻肝脏组织的病理学损伤，其机制与降低肝脏中MDA含量、增强SOD和CAT活性密切相关。在脑缺血再灌注损伤模型中，该化合物能够减小脑梗死体积，改善神经功能评分，其保护作用同样与抑制氧化应激和炎症反应有关。

除了核心的抗氧化活性外，一些研究也提示该化合物可能具有其他药理作用，这些作用往往与其抗氧化特性相互关联。例如，其抗氧化作用可能间接发挥抗炎效应，通过抑制核因子κB（NF-κB）等炎症信号通路的激活，减少肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）等促炎因子的释放。此外，初步研究还发现其对某些肿瘤细胞株（如肝癌细胞、乳腺癌细胞）的增殖具有抑制作用，但其具体机制和效力尚需进一步深入研究。总体而言，抗氧化损伤是目前该化合物最明确、研究最充分的药理活性。

作用机制与分子靶点

异鼠李素-7-O-α-L-鼠李糖发挥抗氧化损伤作用的分子机制，主要归因于其对以核因子E2相关因子2（NFE2L2，亦称NRF2）为核心的抗氧化信号通路的调控。NRF2是细胞应对氧化应激和亲电性物质的主要转录因子，被称为“抗氧化防御系统的总开关”。在正常生理状态下，NRF2与胞浆中的抑制蛋白Keap1（Kelch样ECH关联蛋白1）结合，处于非活性状态，并通过泛素-蛋白酶体途径被快速降解。当细胞受到氧化应激或亲电性物质刺激时，Keap1的构象发生改变，导致NRF2释放并稳定化，随后转位进入细胞核。在核内，NRF2与小Maf蛋白形成异二聚体，识别并结合到靶基因启动子区域的抗氧化反应元件（ARE）上，从而启动一系列下游保护性基因的转录。

研究表明，异鼠李素-7-O-α-L-鼠李糖能够有效激活NRF2信号通路。其具体机制可能包括：

1. 促进NRF2的核转位：该化合物可能通过修饰Keap1蛋白上的关键半胱氨酸残基，破坏Keap1-NRF2的相互作用，导致NRF2从Keap1上解离并稳定化，进而促进其向细胞核内转移。
2. 增强NRF2的转录活性：进入细胞核的NRF2与ARE结合，启动下游靶基因的转录。

该化合物调控的下游靶基因正是其发挥抗氧化作用的关键执行者。这些靶基因编码的蛋白主要包括一系列关键的抗氧化酶和II相解毒酶：

• 超氧化物歧化酶1（SOD1）和超氧化物歧化酶2（SOD2）：SOD是体内清除超氧阴离子自由基（O₂⁻·）的第一道防线。SOD1主要存在于细胞质中，SOD2则主要存在于线粒体中。该化合物通过上调SOD1和SOD2的表达，能够高效地将具有强氧化性的超氧阴离子歧化为过氧化氢（H₂O₂）和氧气（O₂），从而减轻超氧阴离子对细胞的直接损伤。
• 过氧化氢酶（CAT）：CAT主要存在于过氧化物酶体中，其功能是将H₂O₂分解为水和氧气，是清除H₂O₂的关键酶。该化合物上调CAT表达，可以有效清除由SOD作用产生的H₂O₂，防止其进一步转化为更具毒性的羟基自由基（·OH）。
• 谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1）：GPX1是一种硒依赖性酶，广泛存在于细胞质和线粒体中。它利用还原型谷胱甘肽（GSH）作为底物，将H₂O₂和有机氢过氧化物（如脂质过氧化物）还原为水和相应的醇，从而保护细胞膜和生物大分子免受氧化损伤。该化合物上调GPX1表达，增强了细胞利用GSH清除过氧化物的能力。
• 血红素加氧酶1（HMOX1）：HMOX1是NRF2的一个经典靶基因，它催化血红素降解为胆绿素、一氧化碳（CO）和游离铁。胆绿素随后被转化为胆红素，两者都是强效的内源性抗氧化剂；CO则是一种重要的气体信号分子，具有抗炎、抗凋亡和血管舒张作用。该化合物通过激活NRF2显著上调HMOX1的表达，是其发挥细胞保护作用的重要机制之一。

综上所述，异鼠李素-7-O-α-L-鼠李糖通过激活NRF2/ARE信号通路，协同上调SOD1、SOD2、CAT、GPX1和HMOX1等一系列抗氧化酶的表达，构建了一个多层次的、高效的抗氧化防御网络。这个网络能够从清除超氧阴离子、分解过氧化氢、修复脂质过氧化以及产生内源性抗氧化物质等多个环节，全面而有效地对抗氧化应激，保护细胞结构和功能的完整性。这种多靶点、多通路的调控模式，是其区别于单一抗氧化剂（如维生素C、维生素E）的优势所在，也解释了其在多种氧化应激相关疾病模型中表现出良好保护效果的原因。

成药性评价与药代动力学

将天然产物从实验室研究推向临床应用，成药性评价与药代动力学研究是至关重要的环节。基于提供的计算参数，我们可以对异鼠李素-7-O-α-L-鼠李糖的成药性进行初步评估。

成药性参数分析：
- 分子量（462.4 Da）：略高于“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five）中分子量小于500 Da的阈值，处于可接受范围的边缘。较高的分子量通常意味着分子较大，可能影响其口服吸收和膜通透性。
- LogP（1.05）：远低于5，表明其亲水性较强，脂溶性适中。符合“类药五规则”，良好的亲水性有利于其在胃肠道中的溶解和吸收。
- TPSA（179.3 Ų）：显著高于140 Ų的常用阈值。高TPSA值意味着分子极性大，氢键供体和受体数量多。这虽然有利于水溶性，但会显著降低其被动扩散通过细胞膜的能力，尤其是通过血脑屏障。这解释了其BBB透过性低的预测结果。
- 水溶性（0.92 mg/mL）：属于中等偏上的水溶性，有利于制剂开发。
- hERG抑制（否）：这是一个非常积极的信号，表明该化合物在治疗浓度下引发致命性心律失常（如TdP）的风险较低，具有较好的心脏安全性。
- Ames试验（0.6）：该值处于临界范围，提示可能存在潜在的遗传毒性风险。这需要在后续的体内外遗传毒性实验中进行严格验证。如果确证有致突变性，将对其开发构成重大障碍。

药代动力学特征推测：
综合以上参数，可以推测异鼠李素-7-O-α-L-鼠李糖的药代动力学特征如下：
- 吸收：口服给药后，由于其良好的水溶性和适中的LogP，预计能在胃肠道中溶解。然而，高TPSA值可能导致其通过肠上皮细胞的被动扩散效率较低。因此，其口服生物利用度可能不高。其吸收可能依赖于主动转运或细胞旁路途径。此外，作为糖苷，它可能在小肠中被肠道菌群或刷状缘酶（如乳糖酶-根皮苷水解酶）水解为苷元（异鼠李素）和鼠李糖，然后以苷元形式被吸收。因此，其体内药效可能是原型药和苷元共同作用的结果。
- 分布：由于其高极性和低脂溶性，该化合物的分布容积可能较小，主要分布在细胞外液。其低BBB透过性限制了其在中枢神经系统疾病中的应用。
- 代谢：主要代谢途径可能包括：在肠道和肝脏中发生去糖基化（水解为异鼠李素），随后异鼠李素可能经历II相代谢，如葡萄糖醛酸化和硫酸化，形成更易排泄的代谢物。此外，异鼠李素上的羟基也可能发生甲基化或去甲基化反应。
- 排泄：原型药及其代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。

成药性总结：
异鼠李素-7-O-α-L-鼠李糖具有一些积极的成药性特征，如良好的水溶性、低心脏毒性风险。然而，其高极性导致的低膜通透性、潜在的低口服生物利用度以及临界性的遗传毒性风险是其成药性开发的主要挑战。未来的研究方向应聚焦于：1）通过制剂技术（如脂质体、纳米粒、磷脂复合物）提高其口服生物利用度；2）通过结构修饰（如前药设计）改善其膜通透性；3）进行全面的毒理学评价，特别是遗传毒性研究，以明确其安全性。对于需要透过血脑屏障的疾病，可能需要开发特殊的脑靶向递送系统。

临床应用前景与展望

基于其明确的抗氧化损伤药理活性和对NRF2信号通路的调控作用，异鼠李素-7-O-α-L-鼠李糖在多种与氧化应激密切相关的疾病领域展现出潜在的临床应用前景。

1. 代谢性疾病：氧化应激是胰岛素抵抗、2型糖尿病及其并发症（如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变）发生发展的核心环节。该化合物通过激活NRF2，增强机体抗氧化能力，有望改善胰岛素敏感性，保护胰岛β细胞功能，并延缓糖尿病并发症的进展。其在肝细胞和内皮细胞中展现的保护作用，也提示其在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和糖尿病血管病变中的潜在价值。
2. 心血管疾病：动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤、高血压等心血管疾病的发生发展与血管内皮功能障碍和心肌细胞氧化损伤密切相关。该化合物对内皮细胞的保护作用，以及通过上调HMOX1等发挥的抗炎、抗凋亡效应，使其成为防治动脉粥样硬化和减轻心肌缺血再灌注损伤的潜在候选药物。
3. 神经退行性疾病：尽管该化合物透过血脑屏障的能力较低，但阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的病理特征均涉及严重的氧化应激和神经炎症。通过开发脑靶向递送系统，或利用其可能被肠道菌群代谢为苷元后入脑的特性，该化合物或其代谢产物仍有望在神经保护方面发挥作用。其激活NRF2的能力，对于清除异常蛋白聚集体、保护线粒体功能具有重要意义。
4. 炎症性疾病：氧化应激与炎症反应相互交织。该化合物通过抑制NF-κB等炎症通路，可能对类风湿性关节炎、炎症性肠病等慢性炎症性疾病具有治疗潜力。
5. 肝脏保护：如前所述，该化合物在多种化学性肝损伤模型中表现出显著的保护作用，提示其可作为保肝药物的先导化合物，用于防治药物性肝损伤、酒精性肝病等。

展望：
尽管前景广阔，但异鼠李素-7-O-α-L-鼠李糖的临床转化仍面临诸多挑战。未来的研究应着重于以下几个方面：

• 深入机制研究：除了NRF2通路，该化合物是否还作用于其他信号通路（如PI3K/Akt、MAPK、Sirtuins等）？其与苷元异鼠李素在体内外活性上的差异及协同作用机制是什么？这些问题的解答将有助于更全面地理解其药理作用。
• 药代动力学优化：如何克服其口服生物利用度低的瓶颈？开发新型给药系统（如纳米乳、固体分散体、磷脂复合物）或进行结构修饰（如设计成前药）是未来的重要方向。
• 系统的毒理学评价：针对Ames试验的临界结果，必须进行规范的体内外遗传毒性、急性毒性、长期毒性及生殖毒性研究，以全面评估其安全性，确定安全用药范围。
• 构效关系研究：系统研究异鼠李素母核上不同位置糖基化（如3-O-糖苷、7-O-糖苷）对活性、溶解度和代谢的影响，为寻找更优的衍生物提供依据。
• 临床前验证：在更接近人类疾病的动物模型（如基因敲除小鼠、高脂饮食诱导模型）中，验证其药效和安全性，并探索其与其他药物的相互作用。

结语

异鼠李素-7-O-α-L-鼠李糖作为一种广泛存在于多种药食同源植物中的天然黄酮醇糖苷，以其明确的抗氧化损伤活性而引人注目。其作用机制的核心在于激活NRF2/ARE信号通路，进而协同上调SOD、CAT、GPX1、HMOX1等一系列关键抗氧化酶的表达，构建起强大的细胞防御体系。该化合物具有良好的水溶性和较低的心脏毒性风险，为其药物开发提供了有利基础。然而，其高极性导致的低膜通透性和潜在的低口服生物利用度，以及临界性的遗传毒性风险，是其成药性开发的主要瓶颈。未来，通过深入的机制研究、药代动力学优化和系统的毒理学评价，并结合现代制剂技术，有望克服这些挑战，将这一具有巨大潜力的天然产物转化为治疗氧化应激相关疾病的有效药物。对异鼠李素-7-O-α-L-鼠李糖的持续研究，不仅将丰富我们对黄酮类化合物构效关系的认识，也为从传统药用植物中发现和开发创新药物提供了宝贵的范例。