产品名称: 千金子素L1
英文名: Euphorbia factor L1
中文别名: 大戟因子L1
英文别名:
Cas 号: 76376-43-7
产品编码:BP3142
分子式: C₃₂H₄₀O₈
分子量: 552.664
来源:
物理性状: Cryst.
化合物类型: Diterpenoids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。

千金子素L1的HPLC图谱

千金子素L1的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

千金子素L1：从传统中药到抗肿瘤候选分子的探索

1. 概述

千金子素L1（Euphorbia factor L1），是一种从传统中药千金子（Croton tiglium）中分离得到的天然二萜类化合物，其CAS号为76376-43-7。该化合物分子式为C32H40O8，分子量为552.6640 g/mol，属于大戟二萜酯类家族。千金子作为大戟科植物，在中医典籍中早有记载，常用于逐水消肿、破血消癥，但其毒性较强，需炮制后使用。千金子素L1的发现，为揭示千金子“以毒攻毒”治疗癥瘕积聚（包括现代医学中的肿瘤性疾病）的物质基础提供了重要线索。

现代药理学研究表明，千金子素L1具有多方面的生物活性。早期研究发现它能抑制破骨细胞生成并诱导破骨细胞凋亡，提示其在治疗骨质疏松等骨代谢疾病方面的潜力。更引人注目的是，其在肿瘤研究领域展现出独特的作用：它能增强由维拉帕米刺激的ABCB1（P-糖蛋白）的ATP水解活性，同时抑制多药耐药细胞系（如KBv200和MCF-7/adr）中ABCB1的外排功能，且不降低其mRNA或蛋白水平的表达。这一特性意味着它可能作为多药耐药逆转剂，增强化疗药物的疗效。此外，生物信息学分析提示其与多个关键肿瘤相关靶点（如BCL2、TP53、CASP3、BAX、CDKN1A）存在相互作用，尤其与胃癌的治疗相关联。本文将从其化学结构、植物来源、药理机制、成药性评估及研究前景等方面，对这一具有潜力的天然产物进行系统性的专业科普解读。

2. 化学结构与理化性质

千金子素L1的化学结构复杂，属于高度氧化的巨大戟烷型二萜酯。其SMILES字符串（CC(=O)O[C@H]1[C@H]2C@@HC@@HC[C@]2(OC(C)=O)C(=O)/C(C)=C[C@@H]2C@HC2(C)C）揭示了其核心骨架和多个取代基。结构中含有多个手性中心（由@符号标示），表明其具有特定的立体构型，这对于其生物活性至关重要。分子中包含一个苯甲酰氧基（-OC(=O)Cc3ccccc3）和多个乙酰氧基（-OC(C)=O），这些酯键是其重要的药效团，也影响了其理化性质。

从成药性参数分析：
- 分子量（MW）：552.6640 g/mol，略高于Lipinski五规则中建议的500 Da上限，这对于口服吸收可能是一个挑战。
- 脂水分配系数（LogP/LogD）：均为4.0135，表明该化合物具有较高的亲脂性。这有利于其穿透细胞膜，但也可能导致水溶性差。
- 水溶性：极低，仅为0.0034 mg/mL，这印证了其高亲脂性，是制剂开发中需要重点解决的问题。
- 拓扑极性表面积（TPSA）：108.5 Ų，高于通常认为易于穿透细胞膜的阈值（约140 Ų以下），但其Caco-2渗透性数据（6.8630 × 10^-6 cm/s）和有效渗透率（Peff: 2.6076）表明其具有中等至良好的肠道渗透潜力。
- 血脑屏障（BBB）穿透性：预测为“高”，这与其较高的亲脂性相符，提示其可能具有中枢神经系统活性或能治疗脑部相关疾病。

综合来看，千金子素L1是一个中等大小、高亲脂性、低水溶性但膜渗透性尚可的天然分子。它不完全符合经典的Lipinski五规则（“类药五原则”），但许多成功的药物（尤其是天然产物）也存在类似情况，这并不完全否定其开发价值，但提示在后续优化中可能需要关注溶解度和分子量问题。

3. 植物来源与传统应用

千金子素L1来源于大戟科植物千金子，学名Croton tiglium L.。该植物主要分布于中国南方、印度、东南亚等地。其干燥成熟种子即为中药“千金子”，又名“续随子”。

在传统中医药理论中，千金子性温，味辛，有毒，归肝、肾、大肠经。其主要功效为逐水消肿，破血消癥。临床常用于治疗：
1. 水肿胀满，二便不利：利用其峻烈的泻下逐水作用，治疗重症水肿、腹水。
2. 癥瘕积聚，经闭：利用其破血消癥之力，治疗腹腔肿块、闭经等瘀血阻滞之证。
3. 顽癣、赘疣：外用有蚀疮杀虫之效。

值得注意的是，传统医学对其毒性有深刻认识。《本草纲目》记载其“气味辛温，有毒”，使用时多去油制霜（千金子霜）以降低毒性，且多入丸散，不宜过量或久服。现代毒理学研究证实，千金子种油（巴豆油）刺激性极强，内含的佛波酯类是强促癌剂。然而，其含有的多种二萜类成分（如千金子素L1）却可能具有与促癌作用截然不同的抗肿瘤活性，这体现了天然产物的复杂性与“双刃剑”特性——同一植物的不同成分可能具有完全相反的药理/毒理作用。从千金子中定向分离、鉴定出千金子素L1这类活性成分，正是现代天然药物化学“去粗取精、去伪存真”的思路，旨在保留其治疗活性，同时规避或降低其固有毒性。

4. 药理活性与作用机制

千金子素L1的药理活性研究主要聚焦于两个方向：骨代谢调节和抗肿瘤/耐药逆转。其作用机制涉及多个关键细胞信号通路和靶点。

4.1 抑制破骨细胞活性
研究表明，千金子素L1能抑制破骨细胞生成并诱导其凋亡。破骨细胞是负责骨吸收的主要细胞，其过度活化是骨质疏松、类风湿性关节炎骨破坏等疾病的关键环节。诱导破骨细胞凋亡、抑制其分化，是治疗这些疾病的重要策略。虽然现有描述未明确其具体靶点，但该活性提示千金子素L1可能通过影响细胞凋亡通路（如CASP3）或核因子κB受体活化因子配体（RANKL）信号通路来发挥作用。

4.2 抗肿瘤与多药耐药逆转机制
这是千金子素L1目前最受关注的药理活性，其机制可能涉及以下几个方面：

• 调节多药耐药蛋白ABCB1（P-糖蛋白）：ABCB1是一种ATP结合盒转运蛋白，在多种肿瘤细胞中高表达，能将化疗药物主动泵出细胞外，导致多药耐药（MDR）。千金子素L1的作用非常独特：

  1. 增强ATP水解活性：在维拉帕米存在下，它能增强ABCB1的ATP酶活性。ABCB1的功能依赖于ATP水解供能，调节其ATP酶活性是影响其外排功能的重要手段。
  2. 抑制药物外排：在KBv200（口腔上皮癌耐药株）和MCF-7/adr（乳腺癌耐药株）细胞中，它能抑制ABCB1介导的药物外排，从而增加细胞内化疗药物浓度。
  3. 不改变表达水平：它并不下调ABCB1在mRNA或蛋白水平的表达，说明其作用方式是直接功能抑制或变构调节，而非减少蛋白产量。这避免了因基因调控带来的潜在延迟效应和复杂性，可能是一种更直接有效的耐药逆转策略。

• 作用于关键肿瘤相关靶点：数据库信息提示千金子素L1与多个核心肿瘤细胞命运调控靶点相关：

  • TP53（p53）：著名的肿瘤抑制基因，能诱导细胞周期阻滞、凋亡或衰老。激活p53通路是重要的抗癌策略。
  • BCL2与BAX：BCL2是重要的抗凋亡蛋白，而BAX是促凋亡蛋白。两者的平衡决定细胞是否走向凋亡。许多肿瘤高表达BCL2以抵抗凋亡。千金子素L1可能通过抑制BCL2和/或促进BAX来促进肿瘤细胞凋亡。
  • CASP3（Caspase-3）：是细胞凋亡执行阶段的关键蛋白酶。激活Caspase-3是凋亡通路汇聚点。
  • CDKN1A（p21）：是p53下游重要的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，能引起细胞周期G1期阻滞。

机制整合假说：基于以上靶点，可以构建一个合理的机制假说：千金子素L1可能通过某种方式激活或稳定p53（TP53），进而上调其下游靶点如促凋亡蛋白BAX和细胞周期抑制剂p21（CDKN1A），同时可能直接或间接地抑制抗凋亡蛋白BCL2。BAX/BCL2比例的增加导致线粒体膜通透性改变，释放细胞色素C，最终激活Caspase-3（CASP3），执行细胞凋亡程序。同时，p21的上调导致细胞周期阻滞。这两者共同作用，抑制肿瘤细胞增殖并诱导其死亡。此外，它还能通过直接作用于ABCB1蛋白，抑制其外排功能，逆转由该蛋白介导的多药耐药，使得肿瘤细胞对常规化疗药物重新敏感。

4.3 与胃癌的关联
相关疾病信息指向胃癌。胃癌是全球常见的恶性肿瘤，其发生发展涉及p53突变、凋亡逃逸、细胞周期失控等多种机制。千金子素L1所关联的上述靶点，在胃癌中均扮演重要角色。例如，TP53在胃癌中突变率很高；BCL2过表达与胃癌不良预后相关。因此，千金子素L1通过调控这一网络，理论上对胃癌具有治疗潜力。其耐药逆转特性，对于治疗易产生化疗耐药（包括ABCB1过表达）的晚期胃癌尤其具有价值。当然，这需要更多的细胞和动物实验数据来证实。

5. 成药性评估

成药性评估旨在预测一个化合物发展成为药物的可能性。我们结合千金子素L1的实测/预测参数和通用规则进行分析：

• Lipinski五规则（Rule of Five）：

  1. 氢键供体数（HBD）：从结构式看，无典型OH或NH，HBD可能 ≤ 5（符合）。
  2. 氢键受体数（HBA）：分子中含多个羰基氧和醚氧，HBA > 10（通常符合，但已较多）。
  3. 分子量（MW）：552.66 > 500（违反一条）。
  4. 脂水分配系数（LogP）：4.01，在建议的范围内（-0.4至+5.6）。
     结论：违反一条（分子量超标）。许多天然产物及成功药物（如环孢素、他克莫司）均不严格符合此规则，因此这并非绝对障碍，但提示其口服生物利用度可能面临挑战。

• 其他关键参数分析：

  • 渗透性与吸收：Caco-2渗透性数据（6.86 × 10^-6 cm/s）和预测的有效渗透率（Peff: 2.61）表明其具有中等肠道渗透潜力。高BBB穿透性预测提示其可能入脑。
  • 分布与蛋白结合：血浆蛋白结合率（PPB）预测为88.23%，属于较高水平。这意味着血液中游离的药物比例较低，可能影响其药效强度，但也可能延长其半衰期。
  • 代谢与毒性：
    • Ames试验（0.0）和染色体畸变（无）结果为阴性，初步提示其无遗传毒性。
    • hERG抑制（否）预测为阴性，降低了引发心脏QT间期延长风险的可能性。
    • 皮肤致敏、呼吸道致敏、光毒性预测均为阴性。
    • 然而，血清生化指标提示潜在肝毒性：Ser_ALT（丙氨酸氨基转移酶）和Ser_AST（天门冬氨酸氨基转移酶）预测为“是”，Ser_ALK（碱性磷酸酶）也为“是”。这些是肝细胞损伤或胆汁淤积的标志酶。这为千金子素L1的主要安全性警示，与其植物来源（千金子）的已知肝毒性记载相符，在后续开发中必须进行严格的肝毒性评估。
  • 合成可行性：合成可及性指数（Syn_Accessibility: 5.71）表明其合成难度中等偏高，这是复杂天然产物的普遍特点。

综合评估：千金子素L1作为一个先导化合物，展现出独特的药理机制（尤其是耐药逆转）和明确的靶点网络。其成药性方面优势在于良好的膜渗透性、无遗传毒性和心脏毒性风险。主要挑战在于：1）分子量偏大，水溶性极差，影响制剂开发与口服吸收；2）预测的潜在肝毒性是其走向临床的最大障碍；3）较高的血浆蛋白结合率可能影响药效。因此，它更可能作为一个优秀的先导化合物，需要通过药物化学手段进行结构优化（如简化结构、引入亲水基团以改善溶解性、降低LogP、去除或修饰可能引起肝毒性的药效团），在保持活性的同时改善其成药性缺陷。

6. 研究现状与应用前景

研究现状：
目前对千金子素L1的研究尚处于临床前早期阶段。现有文献主要集中于其分离鉴定、初步的细胞水平活性筛选（破骨细胞、耐药逆转）以及基于数据库的靶点预测。关于其抗胃癌活性的具体实验数据、详细的体内药效学评价、药代动力学特征以及毒性谱（尤其是肝毒性）的全面研究仍较为缺乏。其独特的作用模式——在不影响ABCB1表达的情况下功能性地抑制其外排活性——为多药耐药逆转剂的研究提供了新思路。

应用前景：
1. 作为多药耐药逆转剂：与常规化疗药物联用，治疗对ABCB1过表达介导的耐药的肿瘤，如胃癌、乳腺癌、口腔癌等。这是其最直接、最具特色的开发方向。
2. 作为抗肿瘤候选药物：进一步验证其对胃癌及其他实体瘤的单独疗效，阐明其通过p53/BAX/BCL2/Caspase-3通路诱导凋亡的具体机制。
3. 作为骨病治疗药物：探索其在骨质疏松、骨关节炎等骨吸收亢进疾病中的应用价值。
4. 先导化合物优化：鉴于其结构复杂性和成药性缺陷，对其进行结构修饰是必然路径。例如，简化其巨大的戟烷骨架，保留关键的药效团（如某些酯键），以降低分子量、改善水溶性、消除肝毒性，从而获得更具开发价值的衍生物。

挑战与未来方向：
- 深入机制研究：需要利用基因敲除、过表达、共沉淀、分子对接等技术，明确千金子素L1与ABCB1蛋白以及p53等靶点的直接相互作用位点和方式。
- 全面体内评价：建立胃癌（尤其是耐药型）的动物模型，评估其体内药效、药代动力学和毒性，特别是对肝脏的毒性。
- 结构-活性关系（SAR）研究：系统合成一系列衍生物或类似物，明确其化学结构中各个部分对活性（抗肿瘤、耐药逆转）和毒性（肝毒）的贡献，指导理性药物设计。
- 制剂开发：针对其低水溶性，探索纳米制剂、脂质体、环糊精包合等新型给药系统，以提高其生物利用度。

结论：
千金子素L1是从传统有毒中药千金子中发掘出的一个宝藏分子。它巧妙地将抗肿瘤、诱导凋亡和逆转多药耐药等多种活性集于一身，作用机制涉及一个关键的肿瘤调控网络。虽然其自身因水溶性差和潜在肝毒性等问题，直接成药的路径充满挑战，但它无疑是一个极具价值的先导化合物和分子探针。未来的研究应着力于深化机制认知、优化结构、评估风险，从而将这一传统中药赋予的天然智慧，转化为真正可用于临床的现代武器，特别是在攻克肿瘤多药耐药这一世界性难题上，贡献独特的力量。