产品名称: 当归酸
英文名: Angelic acid
中文别名: 顺式-2,3-二甲基丙烯酸；(Z)-2-甲代丁烯酸；顺式-2-甲基丁烯酸；白芷酸；欧白芷酸
英文别名: Z-2-Methylcrotonic acid; cis-2-Methyl-2-butenoic acid; (2Z)-2-Methyl-2-butenoic acid
Cas 号: 565-63-9
产品编码:BP1505
分子式: C5H8O2
分子量: 100.117
来源: Constit. of Angelica archangelica (angelica) and as esters of many alcohols
物理性状:
化合物类型: Aliphatics
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。
当归酸的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
37.30
0.74
-1.42
57.41
2.31
13.02
低
66.61
2.68
是
否
否
否
无
无
0.0
是
是
是
是
铁死亡（Ferroptosis）作为一种新型的程序性细胞死亡方式，其核心特征在于铁依赖性的脂质过氧化物过度累积，最终导致细胞膜系统崩溃。这一过程受到细胞内抗氧化系统，尤其是谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）及其上游调控网络的精密调控。核因子E2相关因子2（NRF2）作为细胞氧化应激反应的关键转录因子，通过激活一系列抗氧化和解毒基因的表达，在抑制铁死亡中扮演着至关重要的“守护者”角色。因此，靶向NRF2通路，解除其对脂质过氧化的抑制，已成为诱导肿瘤细胞铁死亡、开发新型抗肿瘤策略的重要研究方向。在这一背景下，源自传统药用植物的天然小分子化合物——当归酸（Angelic acid），因其独特的NRF2靶向降解能力及诱导铁死亡的活性，近年来受到药理学研究者的广泛关注。当归酸不仅展现了显著的抗肿瘤潜力，其抗炎、抗氧化及促进组织修复等多重药理活性，也为其在炎症性疾病、皮肤光老化及伤口愈合等领域的应用提供了科学依据。本文旨在系统综述当归酸的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制及成药性，并展望其未来的临床应用前景。
当归酸，化学名为 (Z)-2-甲基-2-丁烯酸，CAS号为565-63-9。其分子式为C5H8O2，分子量为100.1170。从结构上看，当归酸是一个简单的五碳不饱和羧酸，其核心特征在于一个顺式（Z式）构型的双键（位于C2与C3之间）以及C2位上的甲基取代。这种顺式-α,β-不饱和羧酸结构是其发挥生物活性的关键药效团，使其能够作为迈克尔反应受体，与蛋白质中的亲核性半胱氨酸残基发生共价结合，从而影响靶蛋白的功能与稳定性。
在理化性质方面，当归酸的脂水分配系数（LogP）为0.7398，表明其具有一定的亲脂性，但整体仍偏向于亲水。其拓扑极性表面积（TPSA）为37.3000 Ų，相对较小，有利于跨膜扩散。实验测得的水溶性约为57.4070 mg/L，属于微溶于水。基于其分子量小、TPSA较低的特点，预测其透过血脑屏障的能力较低，这在一定程度上限制了其对中枢神经系统疾病的直接作用，但也可能降低中枢神经副作用的风险。初步的成药性风险评估显示，当归酸在Ames试验中结果为阴性（0.0），提示其无明显的遗传毒性；同时，其对hERG钾通道无抑制作用，表明其引发心脏QT间期延长的风险较低，这些均为其后续开发提供了有利的安全性数据基础。
当归酸并非当归（Angelica sinensis）的主要活性成分，其名称源于首次从白芷属植物 Angelica archangelica 中分离得到。实际上，该化合物广泛存在于多种伞形科（Apiaceae）植物中，如当归、白芷、独活等，也存在于菊科（Asteraceae）及其他一些植物家族中。在这些植物中，当归酸常以游离酸或酯的形式（如当归内酯的组成部分）存在。
其提取方法主要遵循天然产物化学的常规流程。首先将植物原料（如根、茎）干燥并粉碎，采用有机溶剂（如甲醇、乙醇或乙酸乙酯）进行浸提或回流提取。获得的粗提物经过滤、浓缩后，可利用液-液萃取（如用乙酸乙酯/水体系）进行初步富集。进一步的纯化通常依赖色谱技术，包括硅胶柱层析、制备薄层色谱以及高效液相色谱（HPLC）。鉴于当归酸分子量小且含有羧基，反相C18色谱柱结合酸性水相（如含0.1%甲酸）和乙腈梯度洗脱是有效的分离纯化策略。提取过程中需注意控制温度和避光，以防止其顺式双键发生异构化转化为反式的惕各酸（Tiglic acid），后者生物活性可能不同。现代绿色提取技术，如超临界CO2萃取，也可能适用于此类挥发性或半挥发性酸类的提取，具有效率高、溶剂残留少的优点。
当归酸展现出多样化的药理活性，其研究热点主要集中在抗肿瘤和抗炎/抗氧化两个方面。
1. 抗肿瘤与铁死亡诱导活性
当归酸最引人注目的活性是其作为NRF2降解剂诱导肿瘤细胞发生铁死亡。多项体外研究表明，当归酸能有效抑制多种癌细胞系（如肺癌、肝癌、结肠癌细胞）的增殖，其效应与经典的铁死亡诱导剂（如Erastin、RSL3）具有协同作用。机制上，当归酸通过促进NRF2蛋白的泛素化降解，削弱了细胞对氧化应激的防御能力。这导致细胞内活性氧（ROS）水平显著升高，脂质过氧化产物（如MDA、4-HNE）大量积累，同时铁死亡的关键负调控因子GPX4的表达或活性受到间接抑制。生物标志物分析显示，当归酸处理能显著上调铁死亡相关基因 CHAC1（谷胱甘肽降解酶）和 PTGS2（前列腺素内过氧化物合酶2，在铁死亡中常被诱导）的表达，进一步证实了其诱导铁死亡的特性。这种通过“解除刹车”而非直接“踩油门”的方式诱导铁死亡，为克服某些肿瘤对直接GPX4抑制剂的耐药性提供了新思路。
2. 抗炎与抗氧化活性
当归酸具有明确的抗炎作用，这与它在传统草药中的应用背景相符。研究证实，当归酸能够抑制脂多糖（LPS）等刺激因子诱导的巨噬细胞中促炎介质的产生，包括一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及多种细胞因子（如TNF-α, IL-6）。其抗炎机制涉及对多个关键炎症信号通路和靶点的调控：它能抑制NF-κB信号通路的活化，下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS/NOS2）和环氧化酶2（COX-2/PTGS2）的表达；还能影响STAT3的磷酸化激活。此外，研究提示其对瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）和ANKTM1（TRPA1）通道也可能有调节作用，这些通道与炎症痛觉感知密切相关。
在抗氧化方面，当归酸表现出“双重角色”。在肿瘤细胞中，它通过降解NRF2削弱整体抗氧化能力，促进促死的氧化应激。然而，在正常组织细胞（如皮肤成纤维细胞）中，它本身具有一定的直接自由基清除能力。研究表明，当归酸能有效清除长波紫外线（UVA）诱导产生的ROS，从而保护皮肤成纤维细胞免受氧化损伤，抑制细胞衰老表型的出现，并减少细胞外基质成分（如胶原蛋白）的降解。这种组织特异性的效应差异，可能源于不同细胞类型中NRF2基础活性、共价结合蛋白网络及氧化还原状态的差异。
3. 其他药理活性
除了上述核心活性，研究还报道当归酸具有促进伤口愈合的作用，这可能与其抗炎、抗氧化以及潜在的促进成纤维细胞迁移和胶原合成的特性有关。此外，早期的药理学研究曾记载其具有一定的镇静活性，但其具体机制尚未在现代分子水平得到充分阐明。
当归酸的核心分子机制在于其作为亲电体，与靶蛋白中的特定半胱氨酸残基发生共价修饰。目前，最明确且研究最深入的作用靶点是NRF2及其负调控蛋白KEAP1。
1. 靶向NRF2-KEAP1轴诱导铁死亡
在稳态下，NRF2与其胞质锚定蛋白KEAP1结合，并通过KEAP1介导的泛素化而持续被蛋白酶体降解。当归酸的α,β-不饱和羧酸结构使其能够作为迈克尔反应受体，直接与KEAP1蛋白上的亲核性半胱氨酸残基（如C151, C273, C288）发生共价结合。这种结合可能改变了KEAP1的构象，但其主要效应并非像经典NRF2激活剂（如萝卜硫素）那样使KEAP1失活从而稳定NRF2。相反，现有证据表明，当归酸处理促进了NRF2蛋白的泛素化降解。一种可能的机制是，当归酸的修饰可能改变了KEAP1与NRF2或其他E3泛素连接酶复合物（如β-TrCP）相互作用的模式，或者直接或间接地促进了其他E3连接酶对NRF2的识别，最终通过泛素-蛋白酶体途径加速NRF2的降解。NRF2水平的下降，导致其下游抗氧化反应元件（ARE）驱动的基因（如 NQO1, HO-1, GCLC, GCLM）表达降低，细胞对脂质过氧化的缓冲能力减弱，从而对铁死亡敏感化。
2. 调控炎症相关信号网络
当归酸的抗炎作用涉及一个更复杂的靶点网络。其对NF-κB和STAT3通路的抑制，可能是其抗炎效应的核心。这可能是通过上游信号调节（如影响IKK或JAK激酶活性）或直接与这些通路中的关键蛋白相互作用实现。此外，其对COX-2（PTGS2）和iNOS（NOS2）表达的抑制，是减少PGE2和NO等炎症介质产生的直接原因。值得注意的是，在抗炎场景下，当归酸对COX-2的抑制与其在铁死亡中诱导 PTGS2 基因表达看似矛盾，这恰恰说明了基因表达的调控具有高度的细胞类型和上下文依赖性。在炎症细胞中，其可能优先抑制NF-κB等促炎转录因子，从而压倒其他调节因素。对TRPV1/TRPA1等离子通道的潜在调节，则可能为其镇痛和抗神经源性炎症作用提供解释。
3. 多靶点作用的整合视图
综上所述，当归酸是一个具有多靶点特性的天然产物。其顺式-α,β-不饱和羧酸结构是发挥共价修饰作用的共同基础。在不同的生物学场景中，它通过与KEAP1、炎症信号通路中的关键蛋白等靶点结合，引发截然不同的下游效应：在肿瘤细胞中，通过降解NRF2“解除防御”，促进铁死亡；在炎症环境中，通过抑制NF-κB/STAT3等通路“平息风暴”，发挥抗炎作用；在皮肤光老化模型中，则通过直接清除ROS发挥保护作用。这种“情境依赖性”的药理作用是天然产物复杂性的体现，也为其精准应用带来了挑战和机遇。
基于其理化参数和初步体外安全性数据，当归酸展现出一定的成药潜力。其分子量小，结构简单，有利于化学合成与结构修饰。LogP值适中，预示其具有相对平衡的脂溶性与水溶性，有利于胃肠吸收。低血脑屏障透过性对于全身性抗肿瘤或抗炎药物而言并非绝对劣势，可减少中枢副作用。无hERG抑制和Ames致突变性，是其重要的早期安全性优势。
然而，作为一个小分子羧酸，当归酸也面临典型的药代动力学挑战。首先，其口服生物利用度可能受首过效应影响，在肝脏可能发生结合反应（如与葡萄糖醛酸结合）而失活或加速清除。其次，含有α,β-不饱和键的化合物可能存在非特异性共价修饰风险，导致潜在的脱靶毒性和免疫原性顾虑，这需要通过细致的毒理学研究进行评估。其在体内的代谢途径、主要代谢产物及其活性、半衰期、组织分布等关键药代动力学参数，目前尚缺乏系统的体内研究数据。此外，虽然其水溶性尚可，但为了改善制剂稳定性和递送效率，可能需要开发合适的剂型，如脂质体、纳米粒或前药策略（例如制备酯类前药以提高膜通透性，在体内水解释放原药）。
当归酸的多重药理活性为其在多个治疗领域带来了广阔的应用前景，但也存在诸多挑战。
1. 抗肿瘤治疗
作为铁死亡诱导剂，当归酸在肿瘤治疗中潜力巨大。尤其适用于NRF2过度激活的肿瘤（如KEAP1突变型肺癌、NRF2扩增型肿瘤），这类肿瘤通常对放化疗和氧化应激诱导的细胞死亡具有强抵抗力，而当归酸通过降解NRF2可有效逆转其耐药性。未来的发展方向包括：① 与现有铁死亡诱导剂、化疗药、靶向药或免疫检查点抑制剂联用，发挥协同抗肿瘤效应；② 针对其结构进行优化，提高其对NRF2降解的选择性和效力，降低脱靶效应；③ 开发肿瘤靶向递送系统，提高肿瘤局部浓度，减少全身毒性。
2. 炎症性疾病治疗
其抗炎谱系覆盖了多个关键靶点，可用于治疗慢性炎症性疾病，如类风湿性关节炎、炎症性肠病、皮炎等。其潜在的TRP通道调节作用也暗示其在疼痛管理中的应用可能。需要明确其在不同炎症模型中的主导作用机制和有效浓度窗口。
3. 皮肤护理与光老化防治
其清除UVA诱导ROS、抗衰老及保护细胞外基质的活性，使其成为功能性化妆品或外用药品的潜在候选成分，用于预防和治疗皮肤光老化、皱纹形成。
4. 挑战与未来研究方向
主要挑战在于：① 机制深度：需更精确地阐明其共价修饰的蛋白质组学全景图，明确其直接作用靶点及后续信号网络。② 特异性与安全性：如何提高其靶向特异性，避免对正常组织（尤其是依赖NRF2进行保护的正常细胞）的潜在损害，是开发其作为药物的核心问题。③ 药代动力学：必须开展全面的临床前ADME（吸收、分布、代谢、排泄）和毒理学研究。④ 结构优化：通过药物化学手段对其进行结构修饰，可能获得活性更强、选择性更高、药代性质更优的衍生物。
当归酸，这一从传统药用植物中发现的天然小分子，以其独特的顺式-α,β-不饱和羧酸结构，成功地将“靶向NRF2降解”与“诱导铁死亡”这一前沿抗肿瘤策略联系起来，同时保留了传统认知中的抗炎与抗氧化活性。它像一个精巧的“分子开关”，在不同的病理生理环境中，通过共价修饰作用于KEAP1、炎症信号分子等多重靶点，从而调控NRF2稳定性、氧化还原平衡和炎症反应。尽管其在成药道路上仍面临特异性、安全性和药代动力学等方面的挑战，但现有的研究已为其赋予了明确的现代药理学内涵和令人期待的应用潜力。未来，通过多学科交叉的深入研究，包括化学生物学、结构药理学、药物化学和制剂学的共同努力，当归酸及其衍生物有望从一种古老的植物成分，蜕变为治疗肿瘤、炎症及皮肤疾病的新型武器，充分诠释天然产物作为创新药物源泉的永恒价值。
版权所有：© 成都普瑞法科技开发有限公司（2015）备案号：蜀ICP备15035167号-1 客服热线：400-829-7929
技术支持：南京库价
