英文名: ligustroflavone
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 260413-62-5
产品编码：BP0865
分子式: C33H40O18
分子量: 724.665
来源: Ligustrum vulgare
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
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女贞苷的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
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天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。黄酮类化合物，作为自然界中分布最为广泛的一类次生代谢产物，因其结构多样性和广泛的生物活性，一直是药物化学和药理学研究的热点。近年来，从传统药用植物中寻找具有新颖作用机制和良好成药性的先导化合物，已成为新药研发的重要策略之一。女贞苷（Ligustroflavone），作为一种具有口服活性的黄酮类化合物，因其独特的药理作用和潜在的治疗价值，正逐渐引起学术界的广泛关注。
女贞苷主要来源于木犀科植物女贞（Ligustrum lucidum Ait.）的果实，该植物在中医理论中具有悠久的药用历史，常用于滋补肝肾、明目乌发。现代药理学研究证实，女贞及其活性成分具有抗氧化、抗炎、免疫调节、保肝、降血糖等多种功效。女贞苷作为女贞果实中重要的活性成分之一，其化学结构于近年被阐明，CAS号为260413-62-5。不同于许多仅表现出单一抗氧化活性的黄酮类化合物，女贞苷展现出多靶点、多通路的作用特征。研究表明，女贞苷能够拮抗钙敏感受体（CaSR），抑制RIPK1/RIPK3/MLKL坏死性凋亡通路，并下调TGF-β/Smad信号传导。这些独特的分子机制赋予了女贞苷在调节钙代谢、保护骨组织、减轻脑缺血损伤以及抑制肝纤维化等方面的显著药理活性，使其在糖尿病性骨质疏松、缺血性中风和肝纤维化等复杂疾病的治疗研究中展现出广阔的应用前景。本文旨在系统综述女贞苷的化学结构、理化性质、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供全面的科学依据。
女贞苷的化学结构是其发挥生物学功能的物质基础。从化学分类上看，女贞苷属于黄酮类化合物，具体而言，是一种黄酮苷。其结构母核为黄酮，即由两个苯环（A环和B环）通过一个中央三碳链（C环）连接而成的C6-C3-C6基本骨架。女贞苷的独特之处在于其糖基取代模式。根据现有研究，女贞苷分子中，黄酮苷元部分通常为木犀草素（Luteolin），而糖基部分则连接在苷元的特定羟基上。其完整的化学结构已被确证，分子式为C33H40O19，分子量为724.6650 Da。这一相对较大的分子量，主要归因于其分子中连接了多个糖基单元，形成了较为复杂的糖苷结构。
理化性质是决定化合物体内行为（吸收、分布、代谢、排泄）的关键因素。女贞苷的理化参数呈现出一些典型特征。其脂水分配系数（LogP）为-0.3077，表明该化合物具有较好的亲水性，而脂溶性较差。这一特性与其分子结构中富含多个羟基和糖基等极性基团密切相关。高亲水性通常意味着女贞苷在水中的溶解性较好，其计算水溶性参数为3.1836，支持了这一推断。良好的水溶性对于口服药物的制剂开发和体内吸收具有积极意义，但也可能限制其被动扩散通过细胞膜的能力。拓扑极性表面积（TPSA）为287.8900 Ų，这是一个衡量分子极性基团空间分布的重要参数。通常，TPSA大于140 Ų的分子被认为难以被动穿透细胞膜，尤其是血脑屏障（BBB）。女贞苷的TPSA值远高于此阈值，这与预测其血脑屏障穿透能力为“低”的结果完全一致。这意味着女贞苷在中枢神经系统疾病（如缺血性中风）的治疗中，可能主要作用于血脑屏障受损区域的脑组织，或通过影响外周信号间接发挥神经保护作用，而非直接大量进入脑实质。此外，预测结果显示女贞苷对hERG钾通道无抑制风险（hERG抑制：否），且Ames试验结果为阴性（0.0），提示其潜在的致突变性和心脏毒性风险较低，这为其作为候选药物的安全性评价提供了初步的有利证据。综合来看，女贞苷的理化性质决定了其可能主要通过主动转运或细胞旁路途径进行吸收，其体内分布和代谢特征值得深入研究。
女贞苷的主要植物来源是木犀科植物女贞（Ligustrum lucidum Ait.），其干燥成熟果实即为中药“女贞子”。女贞在我国广泛分布于华东、华南、西南及华中等地，资源丰富。除了女贞属植物外，女贞苷也可能存在于其他亲缘关系较近的植物中，但女贞果实是其最主要的已知来源。女贞子中化学成分复杂，除女贞苷外，还含有齐墩果酸、特女贞苷、红景天苷、多糖等多种活性成分。女贞苷在女贞子中的含量受多种因素影响，包括产地、采收时间、加工方法等。通常，果实成熟后采收，其活性成分含量较高。
从植物材料中高效、高纯度地提取女贞苷，是进行后续药理学研究和开发利用的前提。提取方法的选择需综合考虑目标化合物的极性、热稳定性、成本以及环保要求。鉴于女贞苷具有多个酚羟基和糖基，极性较大，易溶于水、甲醇、乙醇等极性溶剂，因此，溶剂提取法是最常用、最基础的方法。常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇或不同浓度的乙醇-水混合溶液。为了提高提取效率和纯度，通常会将溶剂提取法与多种现代分离纯化技术相结合。典型的提取工艺流程如下：
近年来，一些新型提取技术如超声辅助提取、微波辅助提取、酶辅助提取等也被应用于女贞苷的提取，这些方法通常具有提取时间短、效率高、溶剂用量少等优点。然而，从实验室研究到工业化生产，需要综合考虑成本、工艺放大可行性等因素，传统的溶剂提取结合柱色谱分离仍是目前最成熟和可靠的方法。
女贞苷的药理活性研究揭示了其在多个疾病模型中的潜在治疗作用，尤其在骨代谢、神经保护和抗纤维化方面表现突出。
1. 对骨代谢的保护作用
骨质疏松症，尤其是糖尿病性骨质疏松，是糖尿病患者常见的并发症，严重影响患者生活质量。女贞苷在调节骨代谢方面展现出显著活性。研究表明，女贞苷能够通过调节钙代谢来保护骨组织。其作用机制与拮抗钙敏感受体（CaSR）密切相关。CaSR在甲状旁腺和肾脏中高表达，是维持机体钙稳态的关键受体。女贞苷通过抑制CaSR的过度激活，可能调节甲状旁腺激素（PTH）的分泌和肾脏对钙的重吸收，从而改善钙平衡。在动物模型中，女贞苷给药能够显著增加骨密度，改善骨微结构，并提高骨生物力学性能。此外，它还能促进成骨细胞的分化和矿化，同时抑制破骨细胞的形成和活性，从而在骨重建过程中发挥双向调节作用，最终表现为骨量的净增加。这些发现提示女贞苷有望成为治疗糖尿病性骨质疏松及其他代谢性骨病的新型候选药物。
2. 对脑缺血损伤的保护作用
缺血性中风是全球范围内致残和致死的主要原因之一。脑缺血再灌注损伤涉及复杂的病理生理过程，包括氧化应激、炎症反应、兴奋性毒性和细胞坏死性凋亡等。女贞苷在脑缺血损伤模型中显示出强大的神经保护作用。其核心机制之一在于抑制RIPK1/RIPK3/MLKL信号通路。坏死性凋亡（Necroptosis）是一种程序性细胞死亡方式，在缺血性脑损伤中扮演重要角色。女贞苷能够有效抑制RIPK1、RIPK3的磷酸化以及MLKL的寡聚化，从而阻断坏死性凋亡的执行，挽救濒死的神经元。同时，女贞苷还表现出显著的抗氧化损伤能力。它能够激活核因子E2相关因子2（NFE2L2/NRF2）信号通路，促进下游一系列抗氧化酶的表达，如超氧化物歧化酶1（SOD1）、超氧化物歧化酶2（SOD2）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1）和血红素加氧酶1（HMOX1）。这些酶协同作用，能够有效清除脑缺血后产生的过量活性氧（ROS），减轻氧化应激对神经元的损伤。通过抑制坏死性凋亡和增强抗氧化防御的双重机制，女贞苷能够显著缩小脑梗死体积，改善神经功能缺损评分，减轻脑水肿。
3. 抗肝纤维化作用
肝纤维化是各种慢性肝病进展至肝硬化的共同病理过程，其特征是肝星状细胞（HSC）的激活和细胞外基质（ECM）的过度沉积。转化生长因子-β（TGF-β）是公认的最强促纤维化因子，其通过激活下游Smad信号通路（TGF-β/Smad）来驱动HSC的活化和ECM的产生。女贞苷在肝纤维化模型中表现出显著的抑制作用。研究表明，女贞苷能够有效下调TGF-β/Smad信号传导。它可能通过抑制TGF-β1与其受体的结合，或直接抑制Smad2/3蛋白的磷酸化，从而阻断该通路的信号转导。此外，女贞苷还能抑制HSC的增殖和活化，减少α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和I型胶原蛋白（Collagen I）等纤维化标志物的表达。在四氯化碳（CCl4）或胆管结扎（BDL）诱导的肝纤维化动物模型中，女贞苷治疗能够显著减轻肝脏的纤维化程度，降低血清中肝功能指标（如ALT、AST）的水平，并改善肝脏的组织病理学变化。这些结果共同表明，女贞苷是一种有潜力的抗肝纤维化天然产物。
女贞苷的药理活性根植于其与特定分子靶点的相互作用，以及对关键信号通路的调控。其作用机制呈现出多靶点、多通路的特点，是其治疗多种复杂疾病的基础。
1. 拮抗钙敏感受体（CaSR）
CaSR是一种G蛋白偶联受体，对细胞外钙离子浓度高度敏感，是维持全身钙稳态的核心调节器。女贞苷被鉴定为一种CaSR拮抗剂。在骨代谢中，CaSR在甲状旁腺主细胞和肾脏中表达。当细胞外钙离子浓度升高时，CaSR被激活，抑制PTH分泌，并促进尿钙排泄。在糖尿病性骨质疏松等病理状态下，可能存在CaSR功能异常。女贞苷通过拮抗CaSR，可能模拟低钙信号，从而刺激PTH分泌（在生理范围内），PTH进而作用于骨骼，促进骨形成。同时，在肾脏，拮抗CaSR可减少尿钙排泄，维持血钙水平。这种对CaSR的调节作用，是女贞苷改善钙代谢和骨保护作用的核心分子机制之一。
2. 抑制RIPK1/RIPK3/MLKL坏死性凋亡通路
坏死性凋亡是一种由死亡受体或病原体识别受体触发的、受严格调控的细胞死亡形式。RIPK1、RIPK3和MLKL是该通路的核心蛋白。在脑缺血再灌注损伤中，坏死性凋亡是导致神经元死亡的重要途径。女贞苷能够直接或间接地抑制RIPK1的活性，进而阻止其与RIPK3形成“坏死小体”（necrosome）。RIPK3的激活被抑制后，无法磷酸化其下游底物MLKL。MLKL的磷酸化是其发生构象变化、转位至细胞膜并形成孔隙、导致细胞膜破裂的关键步骤。女贞苷通过阻断这一级联反应，有效阻止了坏死性凋亡的执行，从而保护神经元免受缺血性损伤。这一机制是女贞苷神经保护作用的关键所在。
3. 下调TGF-β/Smad信号传导
TGF-β/Smad通路是器官纤维化发生发展的核心通路。在肝纤维化中，活化的HSC是产生ECM的主要细胞。TGF-β1与HSC表面的TGF-βII型受体结合，招募并磷酸化I型受体，活化的I型受体进而磷酸化受体调节型Smad蛋白（R-Smads，如Smad2和Smad3）。磷酸化的Smad2/3与共同介质型Smad4（Co-Smad）形成复合物，转位至细胞核，调控靶基因（如α-SMA、Collagen I、TIMP-1等）的转录。女贞苷能够有效下调这一信号通路。其具体作用环节可能包括：抑制TGF-β1的表达或释放；干扰TGF-β与其受体的结合；抑制TGF-β受体的激酶活性；或直接抑制Smad2/3的磷酸化。通过阻断TGF-β/Smad信号，女贞苷能够抑制HSC的激活、增殖和转分化，减少ECM的合成并促进其降解，从而发挥抗纤维化作用。
4. 激活NRF2/ARE抗氧化通路
氧化应激是多种疾病的共同病理基础。核因子E2相关因子2（NRF2）是细胞应对氧化应激的关键转录因子。在正常生理状态下，NRF2与胞质中的抑制蛋白Keap1结合，处于非活性状态。当受到氧化应激或亲电试剂刺激时，NRF2与Keap1解离，转位进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动下游一系列保护性基因的转录。女贞苷能够激活NRF2信号通路，促进其核转位，从而上调多种抗氧化酶和II相解毒酶的表达，包括SOD1、SOD2、CAT、GPX1、HMOX1、NQO1等。这些酶协同作用，能够有效清除ROS，减轻脂质过氧化、蛋白质氧化和DNA损伤，从而保护细胞免受氧化损伤。这一机制是女贞苷在脑缺血、肝纤维化等多种疾病模型中发挥保护作用的重要补充。
将天然产物从实验室研究推向临床应用，成药性评价是至关重要的一环。女贞苷的成药性参数为我们提供了初步的评估。
1. 类药性分析
根据“Lipinski五规则”，一个口服活性药物的理想特征通常包括：分子量小于500 Da，LogP小于5，氢键供体数小于5，氢键受体数小于10。女贞苷的分子量（724.67 Da）和氢键供体/受体数（因其结构富含羟基和糖基，数量远超规则上限）均超出了Lipinski规则的范围。其LogP为负值，表明亲水性过强。这些特征提示女贞苷可能不是一个典型的“类药”分子，其口服生物利用度可能面临挑战。然而，许多成功的天然药物（如环孢素A）也违反了该规则，因此，不能仅凭此规则否定其成药潜力。女贞苷的TPSA值（287.89 Ų）很高，预示其膜通透性较差，尤其是难以穿透血脑屏障。但如前所述，这并不完全排除其在特定疾病（如脑缺血）中的应用，因为疾病状态下血脑屏障可能被破坏。
2. 药代动力学特征
目前关于女贞苷体内药代动力学的详细研究报道相对有限，但根据其理化性质可以推断其大致轮廓。由于其高亲水性和大分子量，女贞苷口服后可能难以通过被动扩散被胃肠道吸收。其吸收可能依赖于肠道转运蛋白（如葡萄糖转运蛋白或有机阴离子转运多肽）的介导。吸收后，女贞苷在体内可能经历广泛的首过代谢，包括在肠道和肝脏中被水解（脱糖基化）为苷元（如木犀草素），以及后续的葡萄糖醛酸化、硫酸化或甲基化等II相代谢反应。因此，其在血液中可能以原型、苷元及其代谢产物的形式存在。其分布体积可能较小，主要分布在细胞外液。排泄途径可能以胆汁和尿液为主。预测结果显示其血脑屏障穿透能力低，这与TPSA值高相符。hERG抑制风险低和Ames试验阴性，为其心脏毒性和遗传毒性安全性提供了初步保障。未来，需要开展系统的药代动力学研究，包括建立灵敏的生物样品分析方法，明确其吸收机制、代谢途径、主要代谢产物、血浆蛋白结合率、半衰期、生物利用度以及组织分布特征，为其剂型设计和临床给药方案提供科学依据。
3. 潜在挑战与优化策略
女贞苷成药化的主要挑战在于其口服生物利用度可能较低。为克服这一障碍，可以采取多种策略：
- 结构修饰：对女贞苷分子进行化学修饰，如前药设计。例如，将分子中的多个羟基进行酯化或醚化，以提高其脂溶性和膜通透性。前药在体内经酶解后释放出活性原型药物。
- 新型给药系统：利用纳米技术，如制备脂质体、纳米粒、固体脂质纳米粒、磷脂复合物等，可以显著提高女贞苷的溶解度和口服吸收。例如，将女贞苷包裹于脂质体或纳米粒中，可以保护其免受胃肠道降解，并促进其通过肠上皮细胞的摄取。
- 吸收促进剂：在制剂中加入合适的吸收促进剂，如胆酸盐、表面活性剂等，可暂时增加肠黏膜的通透性，促进女贞苷的吸收。
基于女贞苷独特的药理活性和多靶点作用机制，其在多种疾病的治疗中展现出令人期待的临床应用前景。
1. 糖尿病性骨质疏松
随着全球糖尿病患病率的持续攀升，糖尿病性骨质疏松已成为一个日益严重的健康问题。现有的抗骨质疏松药物（如双膦酸盐、PTH类似物等）在糖尿病性骨质疏松患者中的疗效和安全性存在一定局限性。女贞苷通过拮抗CaSR调节钙代谢，并可能通过抗氧化、抗炎等机制保护骨组织，为开发新型抗糖尿病性骨质疏松药物提供了新思路。其口服活性也为其长期用药提供了便利。未来的研究应聚焦于在更接近临床的糖尿病性骨质疏松动物模型中验证其疗效，并探索其与现有降糖药或抗骨松药的协同作用。
2. 缺血性中风
缺血性中风的治疗窗口极窄，目前唯一获批的溶栓药物组织型纤溶酶原激活剂（tPA）使用限制多。神经保护剂的研发屡遭失败，主要原因在于单一靶点难以对抗复杂的缺血级联反应。女贞苷同时抑制坏死性凋亡和激活NRF2抗氧化通路，这种多靶点作用模式使其成为一种有潜力的神经保护候选药物。其低血脑屏障穿透性在某种程度上可能成为优势，因为脑缺血后血脑屏障开放，药物可进入病灶区域，而对外周正常脑组织影响较小。未来研究需评估其在非人灵长类动物中风模型中的疗效和安全性，并探索其与tPA或血管内取栓术联合应用的可能性。
3. 肝纤维化/肝硬化
肝纤维化是多种慢性肝病的共同结局，目前尚无特效抗纤维化药物获批。TGF-β/Smad通路是公认的核心靶点。女贞苷通过下调该通路，并可能辅以抗氧化和抗炎作用，显示出明确的抗肝纤维化活性。这为开发源于天然产物的抗肝纤维化药物提供了新的候选分子。未来的研究方向应包括：在多种病因（如非酒精性脂肪性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝病）诱导的肝纤维化模型中验证其疗效；深入研究其对肝星状细胞、枯否细胞、肝窦内皮细胞等多种肝脏细胞类型的影响；评估其长期用药的安全性。
展望与挑战
尽管前景广阔，女贞苷的临床转化仍面临诸多挑战。首要任务是系统阐明其药代动力学特征，特别是口服生物利用度问题。通过前药设计或新型给药系统提高其生物利用度是未来的关键研究方向。其次，需要开展全面的临床前安全性评价，包括长期毒性、生殖毒性、遗传毒性等。此外，其作用机制的细节仍需进一步阐明，例如，女贞苷是直接与CaSR、RIPK1或TGF-β受体结合，还是通过间接方式发挥作用？其具体的结合位点和结合模式是什么？这些问题的解答将有助于进行更精准的结构优化。最后，建立稳定、可控、高纯度的女贞苷工业化生产工艺，也是其最终走向临床应用的必备条件。
女贞苷作为一种来源于传统中药女贞子的黄酮类化合物，凭借其独特的化学结构和多靶点的药理作用机制，在骨代谢疾病、缺血性脑血管疾病和肝纤维化等复杂疾病的治疗研究中展现出重要的价值和潜力。其通过拮抗CaSR调节钙代谢、抑制RIPK1/RIPK3/MLKL通路阻断坏死性凋亡、下调TGF-β/Smad信号抗纤维化以及激活NRF2通路抗氧化损伤的分子机制，体现了天然产物多途径、多靶点协同作用的优势。尽管在成药性方面，特别是口服生物利用度上存在挑战，但通过现代药物化学和药剂学手段，这些障碍有望被克服。未来，随着对女贞苷药代动力学、毒理学和作用机制的深入研究，以及结构优化和新型制剂技术的应用，女贞苷及其衍生物有望成为治疗糖尿病性骨质疏松、缺血性中风和肝纤维化等重大疾病的新型候选药物，为人类健康事业做出贡献。从传统中药中发现具有明确药理活性和新颖作用机制的天然产物，并进行系统的现代药学研究，是创新药物研发的重要途径，女贞苷的研究历程正是这一策略的成功范例。
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