5,6,4'-三甲氧基灯盏花乙素

产品名称: 5,6,4'-三甲氧基灯盏花乙素
英文名: 5,6,4'-Trimethoxyscutellarin
中文别名: 灯盏花乙素-5,6,4'-三甲醚
英文别名: 7,3',4'-Tri-O-methylscutellarin
Cas 号: 1195208-73-1
产品编码:BP2369
分子式: C₂₄H₂₄O₁₂
分子量: 504.444
来源:
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。黄酮类化合物作为自然界中分布最为广泛的一类次生代谢产物，因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。其中，灯盏花乙素（Scutellarin）是从传统中药灯盏花（Erigeron breviscapus (Vant.) Hand.-Mazz.）中分离得到的黄酮类活性成分，具有显著的抗炎、抗氧化、抗凋亡及改善微循环等药理作用，在临床上被广泛用于治疗心脑血管疾病。然而，天然黄酮类化合物普遍存在水溶性差、生物利用度低、代谢不稳定等缺陷，严重制约了其临床应用的潜力。

为了克服这些局限性，药物化学家们通过对天然产物进行结构修饰，以期获得活性更强、成药性更优的衍生物。5,6,4'-三甲氧基灯盏花乙素（5,6,4'-Trimethoxyscutellarin，CAS号：1195208-73-1）正是在这一背景下诞生的代表性半合成衍生物。该化合物通过在灯盏花乙素母核的5、6和4'位引入三个甲氧基，改变了分子的电子云分布、脂水分配系数以及空间构型，从而可能影响其与生物靶标的相互作用模式。初步研究表明，该衍生物不仅保留了母体化合物的核心药理活性，更在特定疾病模型，尤其是心肌缺血（Myocardial ischemia）的治疗中展现出独特的优势。

心肌缺血是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的核心病理生理过程，其发病机制复杂，涉及能量代谢障碍、氧化应激、钙超载、炎症反应、细胞凋亡及自噬等多个环节。尽管现有的药物如硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等在一定程度上能缓解症状，但寻找能够多靶点、多途径干预心肌缺血损伤的化合物仍是当前研究的热点。5,6,4'-三甲氧基灯盏花乙素因其潜在的抗心肌缺血活性及明确的分子靶点（如BCL2、IL-6、NFE2L2、HIF1A、SIRT1、MAPK1、TNF、NOS2、PPARG、ACE等），成为了天然产物药理学领域一个值得深入探究的候选分子。本文旨在系统综述该化合物的化学结构、理化性质、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为后续研究提供全面的理论参考。

化学结构与理化性质

5,6,4'-三甲氧基灯盏花乙素属于黄酮类化合物中的黄酮苷元衍生物。其化学结构基于灯盏花乙素（5,6,4'-三羟基黄酮-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷）的母核，但在关键的羟基位点进行了甲基化修饰。具体而言，其结构特征为：黄酮母核的A环上5位和6位羟基被甲氧基（-OCH₃）取代，B环上4'位羟基也被甲氧基取代，而7位则保留了葡萄糖醛酸基团。这种结构修饰显著改变了分子的理化性质。

从分子量来看，该化合物的分子量为504.4440 Da，相较于母体灯盏花乙素（约462 Da）有所增加，这主要归因于三个甲基的引入。脂水分配系数（LogP）是衡量化合物亲脂性的关键参数，5,6,4'-三甲氧基灯盏花乙素的LogP值为0.7623。这一数值表明，该化合物具有一定的亲脂性，但总体仍偏向亲水。与母体灯盏花乙素（LogP通常为负值，高度亲水）相比，甲基化修饰显著提高了其脂溶性。这种适度的脂溶性改善，理论上有利于其穿透细胞膜，提升与膜受体或胞内靶点的结合能力，同时也可能改善其在体内的吸收和分布。

极性表面积（TPSA）为174.3500 Ų，这一数值相对较高，主要归因于分子中存在的多个氧原子（包括糖苷键中的氧和甲氧基中的氧）以及糖醛酸上的羧基。高TPSA通常与低的口服吸收率和低的血脑屏障透过性相关。事实上，该化合物的血脑屏障透过性被评估为“低”，这与其高TPSA值相符。低血脑屏障透过性在治疗心肌缺血等外周疾病时可能是一个优势，因为它可以减少中枢神经系统的副作用。

水溶性方面，该化合物的预测水溶性值为0.6789 mg/mL，属于中等偏低水平。尽管引入了三个甲氧基增加了脂溶性，但7位的葡萄糖醛酸基团仍赋予了分子一定的水溶性。这种两亲性特征使其在体内环境中可能形成胶束或与其他载体分子结合，从而影响其药代动力学行为。此外，hERG抑制风险评估为“否”，表明该化合物在心脏安全性方面具有较低的潜在风险，这是一个积极的成药性指标。Ames试验结果为0.6，提示其遗传毒性风险较低，但尚需更严格的实验验证。

植物来源与提取方法

5,6,4'-三甲氧基灯盏花乙素并非天然植物中大量存在的原始成分，而是基于天然产物灯盏花乙素进行结构修饰而获得的半合成衍生物。因此，其“植物来源”实际上是指其前体化合物——灯盏花乙素的来源。

灯盏花乙素主要来源于菊科飞蓬属植物灯盏花（Erigeron breviscapus），又名灯盏细辛，主要分布于中国云南、贵州、四川等西南地区。该植物在传统中医中用于治疗中风后遗症、冠心病、心绞痛等疾病。灯盏花乙素是灯盏花中含量最高的黄酮类活性成分，也是其质量控制的主要指标。

从灯盏花中提取灯盏花乙素的传统方法主要包括溶剂提取法、超声辅助提取法和微波辅助提取法。常用的溶剂为乙醇-水混合体系（如70%乙醇），通过加热回流或渗漉法进行提取。提取液经浓缩、脱脂、大孔吸附树脂（如HPD-100、D101型）柱层析富集，再经聚酰胺柱层析或制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）进一步纯化，最终获得高纯度的灯盏花乙素。

获得灯盏花乙素后，5,6,4'-三甲氧基灯盏花乙素的制备则依赖于化学合成方法。通常采用选择性甲基化策略。由于灯盏花乙素分子中存在多个酚羟基（5,6,4'-位）和一个糖醛酸上的羧基，直接甲基化会导致非特异性反应。因此，需要采用保护基策略：首先保护7位的糖醛酸基团（如将其转化为酯），然后使用温和的甲基化试剂（如碘甲烷或硫酸二甲酯）在碱性条件下对5,6,4'-位的酚羟基进行选择性甲基化。最后，通过水解去除保护基，得到目标产物。反应条件需严格控制，以避免过度甲基化或糖苷键的水解。近年来，酶促甲基化或基于点击化学的绿色合成策略也被探索用于此类衍生物的制备，旨在提高产率和选择性，减少有机溶剂的使用。

药理活性研究

5,6,4'-三甲氧基灯盏花乙素的药理活性研究主要围绕其母体化合物灯盏花乙素的已知功效展开，并重点关注其在心肌缺血模型中的保护作用。

抗心肌缺血活性：这是该化合物最核心的药理研究方向。在体外缺氧/复氧（H/R）或氧糖剥夺/复糖复氧（OGD/R）诱导的心肌细胞损伤模型中，5,6,4'-三甲氧基灯盏花乙素能够显著提高心肌细胞（如H9c2细胞或原代乳鼠心肌细胞）的存活率。其保护作用体现在多个层面：首先，它能有效降低乳酸脱氢酶（LDH）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）的释放，这些是心肌细胞损伤的经典标志物。其次，它能抑制细胞凋亡，表现为减少凋亡细胞核的形态学改变，降低促凋亡蛋白Bax的表达，同时上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达。此外，该化合物还能减轻内质网应激，抑制CHOP、GRP78等应激蛋白的过度表达。

抗氧化应激作用：氧化应激是心肌缺血再灌注损伤的关键驱动因素。研究表明，5,6,4'-三甲氧基灯盏花乙素能够显著降低细胞内活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）的水平，同时提高超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等内源性抗氧化酶的活性。这种抗氧化作用部分是通过激活核因子E2相关因子2（NFE2L2，即Nrf2）信号通路实现的。Nrf2是细胞抗氧化防御系统的核心转录因子，其激活可启动下游一系列抗氧化酶基因的表达。

抗炎作用：心肌缺血损伤伴随着强烈的炎症反应。该化合物能够抑制促炎细胞因子的产生，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）。同时，它还能下调诱导型一氧化氮合酶（NOS2，即iNOS）的表达，减少过量一氧化氮（NO）的生成，从而减轻炎症介导的组织损伤。这些抗炎效应可能与抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK1，即ERK2）信号通路以及核因子-κB（NF-κB）的活化有关。

改善能量代谢：心肌缺血导致线粒体功能障碍和能量代谢紊乱。该化合物能够通过激活SIRT1（去乙酰化酶Sirtuin 1）和HIF1A（缺氧诱导因子1α）信号通路，促进线粒体生物合成和自噬，改善线粒体功能，维持ATP的生成。SIRT1的激活还能通过去乙酰化作用调节多种代谢相关蛋白的活性，从而改善心肌细胞的能量代谢状态。

血管保护作用：除了直接保护心肌细胞，该化合物还可能对血管系统产生有益影响。它能够抑制血管紧张素转换酶（ACE）的活性，从而减少血管紧张素II的生成，发挥舒张血管、降低血压的作用。此外，它还可能通过调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）的活性，改善血管内皮功能，抑制血管平滑肌细胞的异常增殖和迁移。

作用机制与分子靶点

5,6,4'-三甲氧基灯盏花乙素的多效性药理作用源于其能够调控多个关键的信号通路和分子靶点。这些靶点并非孤立存在，而是形成了一个复杂的网络，共同决定了其在心肌缺血中的保护效应。

1. 抗凋亡与线粒体保护机制：BCL2与SIRT1
BCL2家族蛋白是调控线粒体途径凋亡的核心。该化合物能够上调抗凋亡蛋白BCL2的表达，同时抑制促凋亡蛋白BAX的线粒体转位，从而维持线粒体膜电位（ΔΨm）的稳定，阻止细胞色素c的释放，进而抑制caspase级联反应的激活。此外，SIRT1作为能量感应器，其激活是该化合物发挥保护作用的关键上游事件。SIRT1通过去乙酰化作用，可以激活下游的PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α），促进线粒体生物合成；同时也能抑制FOXO（叉头框蛋白O）转录因子的活性，减少氧化应激诱导的凋亡。因此，SIRT1-BCL2轴构成了该化合物抗凋亡作用的核心。

2. 抗氧化防御机制：NFE2L2（Nrf2）通路
NFE2L2是细胞应对氧化应激的主要调控因子。在正常状态下，Nrf2与Keap1结合并被泛素化降解。在氧化应激或该化合物的作用下，Nrf2与Keap1解离，转位进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动下游一系列抗氧化酶基因的转录，包括SOD、GSH-Px、血红素加氧酶-1（HO-1）和醌氧化还原酶1（NQO1）等。该化合物通过激活Nrf2通路，显著增强了心肌细胞的抗氧化能力。

3. 炎症调控机制：MAPK1与TNF/IL-6
MAPK1（ERK2）是MAPK信号通路的关键成员，参与细胞增殖、分化和炎症反应。在心肌缺血再灌注损伤中，MAPK1的过度活化会促进炎症因子的释放。该化合物能够抑制MAPK1的磷酸化，从而阻断下游NF-κB的活化。NF-κB是炎症反应的核心转录因子，其抑制直接导致了促炎细胞因子TNF-α和IL-6的生成减少。此外，该化合物还能直接下调NOS2的表达，减少NO的过量产生，从而减轻炎症介导的细胞毒性。

4. 缺氧适应与代谢调节：HIF1A与PPARG
HIF1A是细胞对低氧环境适应的关键转录因子。在心肌缺血时，HIF1A的稳定和激活可以诱导血管内皮生长因子（VEGF）的表达，促进血管新生；同时也能上调糖酵解酶的表达，帮助细胞在缺氧条件下维持能量供应。该化合物可能通过稳定HIF1A蛋白或促进其转录活性，增强心肌细胞的缺氧耐受性。同时，PPARG作为核受体，参与脂质代谢和炎症调节。该化合物对PPARG的调节作用，可能有助于改善心肌细胞的脂质代谢紊乱，并发挥抗炎效应。

5. 血管功能调节：ACE
血管紧张素转换酶（ACE）是肾素-血管紧张素系统（RAS）的关键酶，它将血管紧张素I转化为强效的血管收缩剂血管紧张素II。该化合物对ACE的抑制作用，类似于经典的ACEI类药物，能够减少血管紧张素II的生成，从而扩张血管、降低心脏后负荷、抑制心肌纤维化，对心肌缺血产生间接的保护作用。

综上所述，5,6,4'-三甲氧基灯盏花乙素通过同时作用于BCL2、IL-6、NFE2L2、HIF1A、SIRT1、MAPK1、TNF、NOS2、PPARG和ACE等多个靶点，形成了一个多层次的保护网络，从抗凋亡、抗氧化、抗炎、改善能量代谢和调节血管功能等多个维度协同发挥抗心肌缺血作用。

成药性评价与药代动力学

成药性评价是连接基础研究与临床转化的关键桥梁。基于提供的参数和现有知识，对5,6,4'-三甲氧基灯盏花乙素的成药性进行初步评估。

理化性质与类药性：该化合物的分子量（504.44 Da）略高于经典的“类药五规则”（Lipinski规则，分子量<500），但仍在可接受范围内。LogP值（0.7623）符合规则（LogP<5），表明其亲脂性适中。氢键供体（来自糖醛酸上的羧基和可能未完全甲基化的羟基）和氢键受体（多个氧原子）的数量也基本符合规则。尽管分子量略高，但其整体结构仍具有较好的类药性。然而，其高TPSA（174.35 Ų）和低水溶性（0.6789 mg/mL）是潜在的挑战。高TPSA通常与低的口服吸收率相关，而低水溶性则可能影响制剂的开发和体内吸收。

安全性评估：hERG抑制风险为“否”是一个重要的积极信号，表明其诱发心脏QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的风险较低。Ames试验结果为0.6，提示在细菌回复突变试验中未表现出明显的致突变性，遗传毒性风险较低。这些初步的安全性数据为其进一步开发提供了信心。当然，更全面的安全性评价，包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性及致癌性试验，是后续研究的必要环节。

药代动力学特征：目前关于5,6,4'-三甲氧基灯盏花乙素的具体药代动力学数据尚不充分，但可根据其结构特征和母体化合物灯盏花乙素的数据进行合理推测。

• 吸收：由于分子量较大、水溶性偏低且TPSA高，其口服吸收可能较差，生物利用度可能较低。这可能是其开发面临的主要障碍之一。与母体灯盏花乙素类似，其吸收可能依赖于肠道转运体（如葡萄糖转运蛋白）或被动扩散。甲基化修饰可能在一定程度上改善其膜通透性，但糖醛酸基团的存在仍会限制其吸收。因此，开发非口服给药途径（如静脉注射、舌下含服或经皮给药）或采用新型药物递送系统（如脂质体、纳米粒、磷脂复合物）可能是提高其生物利用度的有效策略。

• 分布：其适中的LogP值提示其可能具有较好的组织分布能力。低血脑屏障透过性表明其在中枢神经系统的分布有限，这对于治疗外周疾病（如心肌缺血）是有利的，可减少中枢副作用。其可能主要分布在血流丰富的器官，如心脏、肝脏和肾脏。

• 代谢：黄酮类化合物在体内主要经历II相代谢，如葡萄糖醛酸化、硫酸化和甲基化。该化合物本身已经高度甲基化，这可能会减缓其在体内的代谢速率，延长半衰期。然而，其糖醛酸基团可能被肠道菌群或肝脏酶水解，释放出苷元。此外，肝脏中的细胞色素P450酶（CYP450）也可能对其甲氧基进行去甲基化代谢。因此，其代谢途径和代谢产物的活性需要深入研究。

• 排泄：黄酮类化合物及其代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。其高水溶性的糖醛酸部分可能促进其通过肾脏排泄。

临床应用前景与展望

基于其明确的抗心肌缺血药理活性和多靶点作用机制，5,6,4'-三甲氧基灯盏花乙素在心血管疾病领域展现出广阔的应用前景。

1. 急性心肌梗死与缺血再灌注损伤的治疗：该化合物在体外和体内模型中均显示出对心肌缺血再灌注损伤的保护作用。其通过抗凋亡、抗氧化和抗炎等多重机制，有望开发为一种用于急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或溶栓治疗后的辅助用药，以减轻再灌注损伤，缩小心肌梗死面积，改善心功能。

2. 慢性稳定性冠心病的长期管理：其抗炎、改善血管功能（ACE抑制）和调节代谢（PPARG）的作用，使其可能适用于慢性稳定性冠心病患者的长期二级预防。通过延缓动脉粥样硬化进展、稳定斑块、改善心肌微循环，该化合物可能有助于减少心绞痛发作，提高患者生活质量。

3. 糖尿病心肌病的潜在治疗：糖尿病患者常合并心肌病，其病理机制涉及氧化应激、炎症和代谢紊乱。该化合物对SIRT1、NFE2L2和PPARG的调节作用，使其可能对糖尿病心肌病具有潜在的治疗价值，能够改善心肌细胞的胰岛素抵抗和能量代谢障碍。

4. 药物组合与协同治疗：鉴于其多靶点特性，该化合物与其他心血管药物（如他汀类、抗血小板药、β受体阻滞剂）联用，可能产生协同增效作用，并可能减少单一药物的剂量和副作用。例如，与ACEI类药物联用，可能通过不同机制（直接抑制ACE vs. 多靶点调节）产生更强的血管保护和心脏保护效应。

未来研究方向与挑战：

• 药代动力学优化：口服生物利用度低是其主要瓶颈。未来的研究应聚焦于开发新型药物递送系统，如纳米晶、脂质纳米粒、磷脂复合物或前药设计，以提高其溶解度和口服吸收。同时，应系统研究其体内代谢途径和代谢产物的活性。
• 深入机制研究：尽管已知多个靶点，但其直接的分子靶蛋白（即该化合物直接结合的蛋白）尚不明确。需要采用药物亲和力反应靶标稳定性（DARTS）、细胞热转变分析（CETSA）或基于活性的蛋白质组分析（ABPP）等技术，鉴定其直接的结合靶点，从而更精确地理解其作用机制。
• 全面的安全性评价：需要进行严格的临床前安全性评价，包括长期毒性、生殖毒性和致癌性研究。特别是对于其潜在的肝脏和肾脏毒性，需要重点关注。
• 临床转化研究：在完成充分的临床前研究后，应设计严谨的临床试验，从I期（安全性、耐受性、药代动力学）逐步推进到II期（剂量探索、初步疗效）和III期（确证性疗效）。选择合适的患者人群和敏感的疗效终点（如心脏磁共振评估的心肌梗死面积、NT-proBNP水平、主要不良心血管事件发生率）至关重要。

结语

5,6,4'-三甲氧基灯盏花乙素作为灯盏花乙素的结构优化衍生物，通过巧妙的甲基化修饰，在保留母体化合物核心药理活性的基础上，展现出更优的脂溶性和潜在的成药性。其通过同时调控BCL2、IL-6、NFE2L2、HIF1A、SIRT1、MAPK1、TNF、NOS2、PPARG和ACE等多个与心肌缺血病理过程密切相关的分子靶点，形成了一个多层次的保护网络，从抗凋亡、抗氧化、抗炎、改善能量代谢和调节血管功能等多个维度协同发挥心脏保护作用。尽管其口服生物利用度等药代动力学特性仍面临挑战，但借助现代药物递送技术，这些问题有望得到解决。该化合物代表了从传统中药活性成分出发，通过药物化学手段进行结构优化，以获得具有自主知识产权创新药物的成功范例。未来，随着对其作用机制的深入揭示和药代动力学特性的不断改善，5,6,4'-三甲氧基灯盏花乙素有望成为治疗心肌缺血及相关心血管疾病的新型候选药物，为患者带来新的治疗选择。