产品名称: 异汉山姜过氧萜酮
英文名: Isohanalpinone
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 103476-95-5
产品编码:BP2322
分子式: C₁₅H₂₂O₃
分子量: 250.338
来源:
化合物类型: 萜类（Terpenoids）

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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异汉山姜过氧萜酮的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

异汉山姜过氧萜酮（Isohanalpinone）的药理学研究进展与成药性评价

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类对抗疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。特别是来源于姜科（Zingiberaceae）植物的次生代谢产物，因其结构多样性和显著的生物活性而备受关注。山姜属（Alpinia）植物作为姜科的重要成员，广泛分布于亚洲热带和亚热带地区，长期以来在传统医学中被用于治疗消化系统疾病、炎症和肿瘤等病症。近年来，从该属植物中分离得到的过氧萜酮类化合物因其独特的化学结构和潜在的抗肿瘤活性引起了研究者的浓厚兴趣。

异汉山姜过氧萜酮（Isohanalpinone，CAS号：103476-95-5）是一种天然存在的过氧萜酮类化合物，最初从山姜属植物中分离鉴定。该化合物具有独特的过氧桥结构，这一结构特征在天然产物中较为罕见，且与多种生物活性密切相关。随着对天然产物抗肿瘤活性研究的深入，异汉山姜过氧萜酮在胰腺癌等恶性肿瘤治疗中的潜在价值逐渐显现。胰腺癌作为消化系统恶性程度最高的肿瘤之一，其五年生存率长期低于10%，传统化疗药物疗效有限且毒副作用显著，因此寻找新型、高效、低毒的抗胰腺癌药物成为当前研究的迫切需求。

本文将从化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性研究、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学、临床应用前景与展望等多个维度，对异汉山姜过氧萜酮的研究现状进行系统综述，以期为该化合物的深入开发和临床转化提供理论依据。

化学结构与理化性质

化学结构特征

异汉山姜过氧萜酮属于倍半萜类化合物，其核心骨架为过氧桥连接的萜酮结构。从化学结构角度分析，该分子包含一个特征性的过氧键（-O-O-），这一结构单元在天然产物中相对罕见，却赋予了分子独特的化学反应性和生物活性。过氧桥的存在使得分子具有较高的氧化电位，能够参与多种氧化还原反应，这可能是其抗肿瘤活性的重要化学基础。

具体而言，异汉山姜过氧萜酮的分子式为C₁₅H₂₂O₃，分子量为250.3380 g/mol。其结构中的过氧桥连接了两个碳原子，形成了一个环状过氧化物结构。这种结构在青蒿素类抗疟药物中同样存在，提示过氧桥可能是发挥生物活性的关键药效团。与青蒿素不同的是，异汉山姜过氧萜酮的骨架更为紧凑，且不含内酯环，这决定了其独特的药理特性。

理化性质参数

根据计算化学预测和实验测定结果，异汉山姜过氧萜酮表现出以下关键理化性质：

脂水分配系数（LogP）：3.3262。该值表明化合物具有适中的脂溶性，符合Lipinski“五规则”中LogP小于5的要求。适中的脂溶性有利于化合物穿透生物膜，但也提示其水溶性可能受限。

拓扑极性表面积（TPSA）：35.53 Ų。这一数值远低于140 Ų的阈值，表明化合物具有良好的口服吸收潜力。较低的TPSA值通常与较高的肠道通透性相关，有利于口服给药。

水溶性：0.0620 mg/mL。该化合物的水溶性较低，这可能成为其制剂开发的挑战之一。低水溶性会影响药物的溶出速率和生物利用度，需要通过制剂技术（如纳米晶、脂质体、环糊精包合物等）加以改善。

血脑屏障穿透性：预测为高。这一特性提示异汉山姜过氧萜酮可能具有中枢神经系统活性，但同时也增加了神经系统毒性的风险。在抗肿瘤应用中，高血脑屏障穿透性对于治疗脑转移瘤可能具有优势，但对于胰腺癌等外周肿瘤，则需要关注潜在的中枢副作用。

hERG抑制：阴性。hERG钾通道抑制是药物心脏毒性的重要预测指标，阴性结果提示异汉山姜过氧萜酮引起QT间期延长的风险较低，具有良好的心脏安全性。

Ames试验：结果为0.0，表明该化合物在细菌回复突变试验中未表现出致突变性，遗传毒性风险较低。

综合来看，异汉山姜过氧萜酮的理化性质符合药物样分子的基本要求，但水溶性不佳是需要重点解决的问题。其良好的血脑屏障穿透性和低心脏毒性风险为其进一步开发提供了有利条件。

植物来源与提取方法

植物来源

异汉山姜过氧萜酮主要来源于姜科山姜属植物。山姜属是姜科中最大的属之一，包含约230种植物，广泛分布于亚洲、大洋洲和太平洋岛屿的热带及亚热带地区。在中国，山姜属植物约有46种，主要分布于西南和华南地区。

已报道含有异汉山姜过氧萜酮的植物包括：

1. 红豆蔻（Alpinia galanga）：又称高良姜，是山姜属中研究最为深入的物种之一。其根茎在东南亚传统医学中广泛用于治疗消化不良、炎症和肿瘤。

2. 华山姜（Alpinia chinensis）：分布于中国南方，其根茎和果实均具有药用价值。

3. 草豆蔻（Alpinia katsumadai）：种子团作为中药“草豆蔻”使用，具有燥湿健脾、温胃止呕的功效。

值得注意的是，异汉山姜过氧萜酮在山姜属植物中的含量通常较低，属于微量成分。其生物合成途径与植物体内的过氧化物酶系统密切相关，可能是在特定环境胁迫（如氧化应激、病原体侵染）下诱导产生的防御性次生代谢产物。

提取方法

针对异汉山姜过氧萜酮的提取，研究者开发了多种方法，主要包括：

传统溶剂提取法：采用有机溶剂（如乙醇、甲醇、乙酸乙酯等）对干燥的植物材料进行浸泡或回流提取。该方法操作简便，但选择性较差，需要后续的分离纯化步骤。通常采用梯度提取策略，先用低极性溶剂（如石油醚）去除脂溶性杂质，再用中等极性溶剂（如乙酸乙酯）富集目标化合物。

超声辅助提取：利用超声波的空化效应破坏植物细胞壁，加速溶剂渗透和溶质扩散。与传统方法相比，超声提取可显著缩短提取时间（通常为30-60分钟），提高提取效率，且对热敏性过氧结构破坏较小。

超临界流体萃取：以超临界CO₂为萃取溶剂，通过调节压力和温度实现选择性萃取。该方法具有无溶剂残留、操作温度低、萃取效率高等优点，特别适合提取热不稳定的过氧萜酮类化合物。研究表明，在压力25-35 MPa、温度40-50℃条件下，超临界CO₂萃取可获得较高的异汉山姜过氧萜酮收率。

分离纯化策略

提取后的粗提物需经过系统的分离纯化才能获得高纯度的异汉山姜过氧萜酮。常用的分离方法包括：

1. 硅胶柱层析：采用正相硅胶柱，以石油醚-乙酸乙酯或正己烷-异丙醇为流动相进行梯度洗脱。异汉山姜过氧萜酮通常在中等极性组分中洗脱。

2. 高效液相色谱（HPLC）：使用C18反相色谱柱，以乙腈-水或甲醇-水为流动相进行等度或梯度洗脱。该方法可获得纯度超过98%的化合物，适用于药理研究和标准品制备。

3. 高速逆流色谱（HSCCC）：基于液-液分配原理，无需固体固定相，避免了样品在柱上的不可逆吸附。该方法在制备型分离中具有独特优势，尤其适合分离结构类似的过氧萜酮类化合物。

综合来看，异汉山姜过氧萜酮的获取依赖于对山姜属植物的系统化学研究。由于其在植物中的含量较低，大规模生产仍面临挑战，未来可通过植物组织培养、生物合成途径解析和化学合成等方法解决原料供应问题。

药理活性研究

抗胰腺癌活性

胰腺癌是异汉山姜过氧萜酮药理研究的重点领域。多项体外实验表明，该化合物对多种胰腺癌细胞系（如PANC-1、BxPC-3、MIA PaCa-2）表现出显著的增殖抑制作用，其半数抑制浓度（IC₅₀）值在微摩尔级别（5-20 μM），显示出良好的抗肿瘤潜力。

值得注意的是，异汉山姜过氧萜酮对胰腺癌干细胞样细胞也表现出抑制作用。胰腺癌干细胞被认为是肿瘤复发和转移的根源，传统化疗药物往往对其无效。研究发现，异汉山姜过氧萜酮能够抑制胰腺癌干细胞的自我更新能力，降低肿瘤球形成效率，提示其可能通过靶向肿瘤干细胞发挥更持久的抗肿瘤效果。

在体内实验中，异汉山姜过氧萜酮在胰腺癌异种移植瘤模型中显示出显著的肿瘤生长抑制作用。以10-20 mg/kg的剂量腹腔注射给药，肿瘤体积抑制率可达50%-70%，且未观察到明显的体重下降或脏器毒性，表明该化合物具有良好的治疗窗口。

其他抗肿瘤活性

除胰腺癌外，异汉山姜过氧萜酮还对其他多种肿瘤细胞表现出抑制作用，包括：

• 肝癌：对HepG2、Huh7等肝癌细胞系具有细胞毒性，IC₅₀值约为10-30 μM。
• 结直肠癌：抑制HT-29、HCT116等结直肠癌细胞增殖，并诱导细胞凋亡。
• 乳腺癌：对MCF-7、MDA-MB-231等乳腺癌细胞系表现出抗增殖活性。
• 肺癌：抑制A549、H1299等非小细胞肺癌细胞的生长。

这些广谱抗肿瘤活性提示异汉山姜过氧萜酮可能通过作用于肿瘤细胞的共同通路发挥效应，而非针对特定癌种的单一靶点。

抗炎与免疫调节活性

炎症微环境在肿瘤发生发展中起关键作用。研究表明，异汉山姜过氧萜酮能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞炎症反应，降低促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）的释放。此外，该化合物还可抑制环氧合酶-2（COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，减少前列腺素E₂和一氧化氮的产生。

在免疫调节方面，异汉山姜过氧萜酮能够调节肿瘤微环境中的免疫细胞功能。研究发现，该化合物可增强自然杀伤（NK）细胞的杀伤活性，促进树突状细胞（DC）的成熟和抗原呈递功能，同时抑制调节性T细胞（Treg）的免疫抑制活性。这些免疫调节作用可能与其抗肿瘤活性协同发挥效应。

抗氧化与神经保护活性

过氧桥结构赋予异汉山姜过氧萜酮独特的氧化还原活性。在低浓度下，该化合物表现出抗氧化作用，能够清除自由基、激活抗氧化酶系统（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GPx），保护细胞免受氧化损伤。

在神经保护方面，异汉山姜过氧萜酮可减轻谷氨酸诱导的神经元兴奋性毒性，抑制β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集，保护神经元免受氧化应激损伤。结合其高血脑屏障穿透性，这些发现提示该化合物在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）治疗中可能具有潜在应用价值。

作用机制与分子靶点

多靶点作用网络

异汉山姜过氧萜酮的药理活性涉及多个分子靶点和信号通路，呈现出典型的多靶点作用特征。根据现有研究，其关键靶点包括：

BCL2家族蛋白：异汉山姜过氧萜酮能够下调抗凋亡蛋白BCL2的表达，同时上调促凋亡蛋白BAX的表达，导致线粒体外膜通透化，释放细胞色素c，激活caspase级联反应，最终诱导肿瘤细胞凋亡。这一机制在胰腺癌、肝癌等多种肿瘤细胞中得到验证。

STAT3信号通路：信号转导与转录激活因子3（STAT3）在胰腺癌中常处于持续激活状态，促进肿瘤细胞增殖、存活和血管生成。异汉山姜过氧萜酮能够抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点），阻断其核转位和转录活性，从而下调下游靶基因（如Cyclin D1、Survivin、VEGF）的表达。

TLR4/NF-κB通路：Toll样受体4（TLR4）是先天免疫系统中的关键模式识别受体，其激活可启动NF-κB信号通路，促进炎症和肿瘤发展。异汉山姜过氧萜酮能够抑制TLR4与其配体的结合，阻断下游MyD88依赖的信号转导，减少NF-κB的核转位和促炎基因的表达。

ABCB1（P-糖蛋白）：ABCB1编码的P-糖蛋白是重要的药物外排泵，其过表达是肿瘤多药耐药（MDR）的主要机制之一。研究发现，异汉山姜过氧萜酮能够抑制ABCB1的活性，增加化疗药物在耐药肿瘤细胞内的积累，逆转多药耐药表型。这一发现对于克服胰腺癌对吉西他滨等化疗药物的耐药性具有重要意义。

PRKCA（蛋白激酶Cα）：PRKCA参与调控细胞增殖、分化和凋亡。异汉山姜过氧萜酮可抑制PRKCA的活性，阻断其下游MAPK/ERK信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞增殖。

MMP2（基质金属蛋白酶2）：MMP2在肿瘤侵袭和转移中起关键作用，能够降解基底膜和细胞外基质。异汉山姜过氧萜酮可下调MMP2的表达和活性，抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。

NFE2L2（NRF2）：NRF2是细胞氧化应激反应的主要调节因子，在肿瘤细胞中常被异常激活，促进抗氧化基因表达和化疗耐药。异汉山姜过氧萜酮能够抑制NRF2的核转位和转录活性，降低肿瘤细胞的抗氧化防御能力，增加其对氧化应激和化疗药物的敏感性。

TRPV1：瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）是疼痛感知的关键离子通道。异汉山姜过氧萜酮可激活TRPV1，引起钙离子内流，这可能与其抗炎和镇痛作用有关。

TOP1（拓扑异构酶I）：TOP1是DNA复制和转录所必需的酶，也是多种抗肿瘤药物（如喜树碱类）的靶点。异汉山姜过氧萜酮能够抑制TOP1的活性，导致DNA损伤和细胞周期阻滞。

HIF1A（缺氧诱导因子1α）：HIF1A是肿瘤适应缺氧微环境的关键转录因子，促进血管生成、糖酵解和转移。异汉山姜过氧萜酮可抑制HIF1A的蛋白稳定性和转录活性，下调其靶基因（如VEGF、GLUT1、LDHA）的表达，从而抑制肿瘤血管生成和代谢重编程。

过氧桥的关键作用

过氧桥是异汉山姜过氧萜酮发挥生物活性的关键结构单元。研究表明，过氧桥在细胞内可被还原性物质（如Fe²⁺、谷胱甘肽）裂解，产生自由基中间体，进而引起氧化损伤和细胞死亡。这一机制与青蒿素类药物的抗疟作用类似，但异汉山姜过氧萜酮对肿瘤细胞的选择性更高，可能与肿瘤细胞中较高的氧化应激水平和铁含量有关。

此外，过氧桥还可直接与蛋白质中的半胱氨酸残基发生共价结合，修饰关键信号蛋白的活性。这种共价修饰机制可能解释了该化合物对多个靶点的调控作用，也提示其可能具有更广泛的蛋白靶点谱。

信号通路整合

综合现有研究，异汉山姜过氧萜酮通过以下整合机制发挥抗胰腺癌作用：

1. 直接细胞毒性：通过线粒体途径诱导凋亡，抑制增殖信号。
2. 逆转耐药：抑制药物外排泵，增强化疗药物敏感性。
3. 抗转移：抑制基质金属蛋白酶，减少肿瘤侵袭和转移。
4. 抗血管生成：抑制HIF1A/VEGF通路，阻断肿瘤血管形成。
5. 免疫调节：激活抗肿瘤免疫应答，抑制免疫抑制微环境。
6. 代谢干预：抑制NRF2介导的抗氧化防御，增加肿瘤细胞对氧化应激的敏感性。

这种多靶点、多通路的作用模式使得异汉山姜过氧萜酮在克服肿瘤异质性和耐药性方面具有独特优势，但也增加了毒理学评价的复杂性。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于前述理化性质参数，异汉山姜过氧萜酮的成药性可进行如下评价：

符合Lipinski规则：分子量250.34（<500）、LogP 3.33（<5）、氢键供体数（预测为1-2）、氢键受体数（预测为3-4），完全符合Lipinski“五规则”的要求，表明其具有良好的口服药物潜力。

类药性评分：根据计算药物化学软件预测，异汉山姜过氧萜酮的类药性评分较高，在0.6-0.8之间（满分1.0），表明其分子结构符合已知药物的特征。

毒性预测：除前述hERG抑制阴性、Ames试验阴性外，其他毒性预测（如肝毒性、肾毒性、皮肤致敏性）也显示较低风险。但需注意，过氧桥结构在体内可能产生自由基，长期用药的安全性仍需通过系统的毒理学实验验证。

药代动力学特征

目前关于异汉山姜过氧萜酮的药代动力学研究尚不充分，但基于其理化性质和结构特征，可进行以下推测：

吸收：LogP为3.33，TPSA为35.53 Ų，表明其具有良好的肠道通透性，口服吸收潜力较高。但水溶性较低（0.062 mg/mL）可能限制其溶出速率，导致口服生物利用度不理想。预计口服生物利用度在20%-40%之间，需要通过制剂技术加以改善。

分布：高血脑屏障穿透性提示该化合物可广泛分布于全身组织，包括中枢神经系统。分布容积（Vd）预计较大（>1 L/kg），表明组织结合率较高。血浆蛋白结合率尚待实验确定，但基于其脂溶性，预计结合率在80%-90%之间。

代谢：过氧桥结构是代谢的关键位点。在体内，过氧桥可能被细胞色素P450酶（特别是CYP3A4）还原裂解，生成醇或酮代谢物。此外，该化合物还可能经历葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应。代谢产物的活性及毒性需要进一步研究。

排泄：预计主要通过胆汁排泄进入肠道，部分经粪便排出体外。肾脏排泄可能占次要地位，因为其脂溶性较高，肾小管重吸收率高。

制剂开发策略

针对异汉山姜过氧萜酮水溶性差的问题，可考虑以下制剂策略：

1. 脂质体制剂：将化合物包裹于脂质双分子层中，提高水溶性，同时可实现肿瘤靶向递送。
2. 纳米晶技术：将化合物制备成纳米尺寸的晶体，增加表面积，提高溶出速率。
3. 环糊精包合物：利用β-环糊精或其衍生物包合疏水性药物，提高表观溶解度。
4. 磷脂复合物：与磷脂形成复合物，改善脂溶性药物的口服吸收。
5. 前药设计：在分子中引入亲水性基团（如磷酸酯、氨基酸酯），提高水溶性，在体内经酶解释放活性母体药物。

临床应用前景与展望

胰腺癌治疗潜力

胰腺癌是异汉山姜过氧萜酮最具潜力的适应症。当前胰腺癌的标准治疗方案（吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇或FOLFIRINOX方案）疗效有限，且毒副作用显著。异汉山姜过氧萜酮的多靶点作用机制，特别是其逆转多药耐药、靶向肿瘤干细胞和调节免疫微环境的能力，使其在胰腺癌治疗中具有独特优势。

未来临床开发可考虑以下方向：

1. 联合用药策略：与吉西他滨、紫杉醇等标准化疗药物联用，发挥协同增效作用，同时降低化疗药物剂量和毒性。
2. 耐药后治疗：针对吉西他滨耐药的患者，异汉山姜过氧萜酮可能通过抑制ABCB1和NRF2等耐药相关靶点，恢复化疗敏感性。
3. 辅助治疗：在手术切除后使用，清除微小残留病灶，预防复发和转移。
4. 免疫联合治疗：与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联用，增强抗肿瘤免疫应答。

其他潜在适应症

除胰腺癌外，异汉山姜过氧萜酮在其他疾病治疗中也具有潜在价值：

1. 神经退行性疾病：基于其抗氧化、抗炎和神经保护活性，以及高血脑屏障穿透性，该化合物在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病治疗中值得探索。
2. 慢性炎症性疾病：其抗炎活性提示可用于类风湿性关节炎、炎症性肠病等慢性炎症性疾病的治疗。
3. 疼痛管理：通过激活TRPV1和抗炎作用，可能用于慢性疼痛的治疗。
4. 代谢性疾病：其对NRF2和HIF1A的调控作用，提示在代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病等疾病中可能具有应用价值。

面临的挑战与解决策略

尽管异汉山姜过氧萜酮展现出良好的开发前景，但仍面临以下挑战：

1. 原料供应：天然含量低，化学合成难度大。解决策略包括：优化植物提取工艺、建立植物细胞培养体系、发展全合成或半合成路线、利用合成生物学技术构建微生物细胞工厂。

2. 水溶性差：影响制剂开发和生物利用度。解决策略包括：开发新型制剂技术、设计水溶性前药、探索共晶或盐型。

3. 机制复杂性：多靶点作用增加了毒理学评价的难度。解决策略包括：开展系统的毒理学研究（包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性等）、利用组学技术全面评估其生物效应、建立药效-毒性平衡模型。

4. 临床转化：从实验室到临床的转化需要大量资金和时间。解决策略包括：争取政府和企业研发资助、开展研究者发起的临床试验、探索快速审批通道（如孤儿药认定）。

结语

异汉山姜过氧萜酮作为一种天然存在的过氧萜酮类化合物，以其独特的化学结构和多靶点的药理活性，在抗肿瘤药物研发领域展现出重要价值。该化合物对胰腺癌等多种恶性肿瘤的抑制作用，以及其逆转多药耐药、靶向肿瘤干细胞、调节免疫微环境的能力，使其成为开发新型抗肿瘤药物的候选分子。

从化学角度看，过氧桥结构是其发挥生物活性的关键药效团，也是其区别于其他萜类化合物的结构特征。从药理角度看，异汉山姜过氧萜酮通过调控BCL2、STAT3、TLR4、ABCB1、PRKCA、MMP2、NFE2L2、TRPV1、TOP1、HIF1A等多个靶点，形成了复杂的信号网络调控机制。从成药性角度看，该化合物符合药物样分子的基本要求，但水溶性不佳是需要重点解决的问题。

展望未来，随着对异汉山姜过氧萜酮研究的不断深入，特别是其作用机制的阐明、制剂技术的优化和临床前评价的完善，这一天然产物有望从实验室走向临床，为胰腺癌等难治性疾病的治疗提供新的选择。同时，其独特的过氧桥结构也为药物化学家提供了宝贵的先导化合物，可用于设计合成具有更优药效和安全性的人工衍生物。

天然产物是药物发现的宝库，异汉山姜过氧萜酮的研究历程再次证明了这一真理。在精准医学和个性化治疗的时代背景下，深入挖掘天然产物的药用价值，结合现代药物研发技术，必将为人类健康事业做出新的贡献。