异帽柱木碱

产品名称: 异帽柱木碱
英文名: Isomitraphylline
中文别名:
英文别名: Ajmalicine oxindole A; Isomitraphyllin
Cas 号: 4963-01-3
产品编码:BP4897
分子式: C₂₁H₂₄N₂O₄
分子量: 368.433
来源:
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物一直是药物发现与开发的重要源泉，尤其在抗癌和神经系统疾病治疗领域，植物来源的生物碱类化合物扮演着不可替代的角色。帽柱木属（Mitragyna speciosa Korth.，俗称卡痛）作为一种传统药用植物，在东南亚地区被长期用于缓解疼痛、治疗阿片成瘾及提升精力。其药理活性主要归因于一系列结构独特的吲哚和羟吲哚生物碱。在众多活性成分中，异帽柱木碱（Isomitraphylline）作为一种关键的羟吲哚生物碱，近年来因其显著且多效的药理活性，特别是其强大的抗癌潜力以及对阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）相关病理过程的干预能力，引起了国际天然产物药理学界的广泛关注。

异帽柱木碱并非帽柱木中含量最丰富的生物碱（通常帽柱木碱 Mitragynine 含量最高），但其独特的化学骨架和生物活性谱使其成为极具开发前景的先导化合物。早期研究主要聚焦于其免疫调节和抗炎作用，而近期的研究则揭示了其在诱导肿瘤细胞凋亡、抑制血管生成以及调节神经退行性疾病关键靶点方面的巨大潜力。特别是，其表现出对阿尔茨海默病核心病理机制——β-淀粉样蛋白（Aβ）生成、tau蛋白过度磷酸化以及神经炎症的潜在调控作用，结合其良好的血脑屏障穿透能力，使其成为治疗复杂多因素疾病（如癌症和AD）的“多靶点”候选药物。本文旨在系统综述异帽柱木碱的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

异帽柱木碱（Isomitraphylline）属于羟吲哚生物碱（oxindole alkaloid）家族，其化学结构特征在于一个由吲哚环氧化重排形成的羟吲哚核心骨架。与帽柱木中另一主要羟吲哚生物碱——帽柱木碱（Mitragynine）相比，异帽柱木碱是其C-3位差向异构体，即两者在C-3手性中心的构型上存在差异。这种细微的立体化学差异导致了它们在生物活性、受体结合亲和力以及药代动力学行为上的显著不同。

从化学结构上看，异帽柱木碱的分子式为C₂₂H₂₈N₂O₄，分子量为368.4330 g/mol。其核心结构包含一个四环体系：一个羟吲哚环（A、B环）与一个哌啶环（C环）稠合，并连接一个含甲氧基和乙烯基的侧链（D环部分）。具体而言，其结构包含一个关键的螺环季碳（C-7），这是羟吲哚生物碱的特征性结构单元。分子中存在的多个官能团，如酚羟基（或甲氧基）、内酰胺羰基以及叔胺氮原子，为其与多种生物靶点的相互作用提供了结构基础。

在理化性质方面，异帽柱木碱表现出中等程度的亲脂性，其油水分配系数（LogP）计算值为1.9057，表明其能够在脂质和水相之间达到较好的平衡，这有利于其跨膜转运和体内分布。其拓扑极性表面积（TPSA）为67.8700 Ų，这一数值低于口服药物通常建议的140 Ų上限，提示其具有良好的口服吸收潜力。水溶性方面，其计算水溶性值为0.5410 mg/mL，属于微溶范畴，这在一定程度上可能限制其生物利用度，但可通过制剂学手段（如纳米载体、环糊精包合等）加以改善。尤为重要的是，其血脑屏障（BBB）穿透能力被评估为“高”，这一特性对于开发治疗中枢神经系统疾病（如阿尔茨海默病）的药物至关重要。此外，初步的毒理学预测显示，异帽柱木碱对hERG钾通道的抑制风险较低（hERG抑制：否），且Ames试验结果为0.6（通常认为小于0.5为阴性，0.6提示可能存在弱致突变性，需进一步验证），表明其心脏毒性和遗传毒性风险相对可控，但需在后续研究中严格评估。

植物来源与提取方法

异帽柱木碱主要来源于茜草科（Rubiaceae）帽柱木属植物——帽柱木（Mitragyna speciosa Korth.），俗称卡痛（Kratom）。该植物原产于东南亚的泰国、马来西亚、印度尼西亚和巴布亚新几内亚等地。虽然帽柱木叶中富含多种生物碱，但异帽柱木碱的含量通常远低于主要生物碱帽柱木碱（Mitragynine）和7-羟基帽柱木碱（7-Hydroxymitragynine）。其含量受多种因素影响，包括植物地理来源、采收季节、叶龄（嫩叶与老叶差异显著）以及干燥方式。研究表明，在泰国和马来西亚的某些特定品系中，异帽柱木碱的含量可能相对较高，尤其是在老叶或特定干燥处理后的样品中。

除了Mitragyna speciosa，异帽柱木碱或其立体异构体也可能少量存在于其他茜草科植物中，如Uncaria属（钩藤属）植物。钩藤（Uncaria rhynchophylla）是传统中药中用于治疗高血压和神经系统疾病的常用药材，其中也含有多种羟吲哚生物碱，包括与异帽柱木碱结构相似的柯诺辛（Corynoxine）和柯诺辛B（Corynoxine B）。然而，目前商业和研究用的异帽柱木碱标准品主要从Mitragyna speciosa中分离纯化。

提取异帽柱木碱通常遵循经典的生物碱提取流程。基本步骤包括：
1. 原料处理：干燥的帽柱木叶片经粉碎后，用碱性溶液（如氨水或石灰水）润湿，使生物碱以游离碱形式存在。
2. 溶剂提取：采用有机溶剂（如甲醇、乙醇、氯仿或乙酸乙酯）进行冷浸、渗漉或索氏提取。酸性醇溶液（如含0.1%盐酸的乙醇）也常用于提高提取效率。
3. 纯化与分离：粗提物浓缩后，用酸水（如2%盐酸）溶解，过滤除去非生物碱杂质。滤液用有机溶剂（如乙醚或氯仿）洗涤除去中性杂质后，用碱液（如氨水）调至碱性，再用有机溶剂萃取游离生物碱。此步骤得到总生物碱提取物。
4. 色谱分离：由于异帽柱木碱与帽柱木碱、7-羟基帽柱木碱等结构类似物共存，且含量较低，需要采用高效的色谱技术进行分离纯化。常用的方法包括：
- 柱色谱：使用硅胶、氧化铝或C18反相硅胶作为固定相，采用梯度洗脱（如氯仿-甲醇或己烷-乙酸乙酯系统）。
- 高效液相色谱（HPLC）：制备型HPLC是获得高纯度异帽柱木碱（>98%）的关键手段，通常使用C18反相柱，以乙腈-水或甲醇-水（含少量三乙胺或甲酸铵）作为流动相。
- 高速逆流色谱（HSCCC）：作为一种液-液分配色谱技术，HSCCC在分离结构相似的生物碱方面具有独特优势，可避免样品在固体固定相上的不可逆吸附。

近年来，随着对异帽柱木碱药理活性认识的加深，开发高效、环保、可规模化的提取工艺成为研究热点。超临界流体萃取（SFE）和微波辅助提取（MAE）等绿色提取技术正在被探索，以期提高提取效率和选择性，同时减少有机溶剂的使用。

药理活性研究

异帽柱木碱的药理活性谱十分广泛，涵盖了抗癌、神经保护、抗炎、免疫调节等多个方面，其中抗癌和抗阿尔茨海默病活性是其研究最为集中的领域。

抗癌活性

异帽柱木碱被描述为具有“强大的抗癌活性”，这一结论基于多项体外和体内研究。其抗癌机制呈现多靶点、多途径的特点：
- 诱导细胞凋亡：研究表明，异帽柱木碱能够通过内源性（线粒体）和外源性（死亡受体）途径诱导多种癌细胞凋亡。例如，在人白血病细胞（HL-60）和乳腺癌细胞（MCF-7）中，它能够上调促凋亡蛋白Bax、Bad，下调抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL，导致线粒体膜电位丧失，释放细胞色素c，进而激活Caspase-9和Caspase-3级联反应。同时，它也能增加死亡受体Fas的表达。
- 抑制细胞增殖：异帽柱木碱可通过阻滞细胞周期来抑制癌细胞增殖。研究显示，它能将人结肠癌细胞（HCT-116）阻滞在G0/G1期，其机制可能与下调细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）和细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）的表达有关。
- 抗血管生成：肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的形成。异帽柱木碱被发现能够抑制血管内皮生长因子（VEGF）诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的增殖、迁移和管腔形成。在体内鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）实验中，它也显示出显著的抗血管生成活性。
- 逆转多药耐药：肿瘤细胞的多药耐药（MDR）是化疗失败的主要原因。初步研究表明，异帽柱木碱可能通过抑制P-糖蛋白（P-gp）的外排功能，增加化疗药物在耐药癌细胞内的蓄积，从而部分逆转MDR。

抗阿尔茨海默病活性

基于其良好的血脑屏障穿透性，异帽柱木碱在阿尔茨海默病（AD）治疗方面的潜力备受期待。AD的病理特征包括Aβ沉积形成的老年斑、tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结、神经炎症以及氧化应激。
- 抑制Aβ生成：Aβ是由淀粉样前体蛋白（APP）经β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶依次切割产生。异帽柱木碱被证实能够抑制BACE1的活性，从而减少Aβ40和Aβ42的生成。此外，它还可能通过调节APP的加工途径，促进非淀粉样蛋白生成途径（α-分泌酶途径）。
- 调节tau蛋白磷酸化：tau蛋白的过度磷酸化是AD的另一核心病理。研究表明，异帽柱木碱能够抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）和细胞周期蛋白依赖性激酶5（CDK5）等关键tau蛋白激酶的活性，从而减少tau蛋白在Ser404、Ser396等位点的磷酸化水平，维持微管稳定性。
- 抗神经炎症：小胶质细胞和星形胶质细胞的过度活化介导的神经炎症在AD进展中起关键作用。异帽柱木碱能够抑制脂多糖（LPS）或Aβ刺激下的小胶质细胞活化，减少促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）和一氧化氮（NO）的释放。其机制可能与抑制NF-κB和MAPK信号通路有关。
- 抗氧化应激：氧化应激是AD的早期事件。异帽柱木碱被发现能够清除自由基，提高细胞内抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GPx）的活性，保护神经元免受Aβ诱导的氧化损伤。

其他药理活性

• 免疫调节：早期研究显示，异帽柱木碱具有免疫刺激作用，能够增强巨噬细胞的吞噬功能和T淋巴细胞的增殖。
• 抗炎镇痛：除了在神经炎症中的作用，异帽柱木碱在经典的炎症模型（如角叉菜胶诱导的大鼠足肿胀）中也表现出抗炎活性，其机制可能与抑制环氧合酶-2（COX-2）和前列腺素E2（PGE2）的产生有关。

作用机制与分子靶点

异帽柱木碱的药理活性源于其与多个分子靶点的相互作用，体现了天然产物“多靶点、多途径”的作用特点。针对其最主要的两个研究方向——抗癌和抗阿尔茨海默病，其作用机制和靶点可归纳如下：

抗癌作用机制与靶点

1. 凋亡通路调控：

   • 线粒体通路：靶向Bcl-2家族蛋白，下调Bcl-2/Bcl-xL，上调Bax/Bad，导致线粒体外膜通透化（MOMP），释放细胞色素c和Smac/DIABLO，激活Caspase-9，进而激活下游执行Caspase-3/7。
   • 死亡受体通路：上调Fas和FasL表达，激活Caspase-8。
   • 关键激酶：抑制PI3K/Akt/mTOR生存信号通路，激活JNK和p38 MAPK应激信号通路，促进凋亡。

2. 细胞周期阻滞：

   • 靶点：下调Cyclin D1、CDK4/6，上调p21、p27等CDK抑制剂。
   • 效应：将细胞周期阻滞在G0/G1期，抑制DNA合成和细胞分裂。

3. 抗血管生成：

   • 靶点：抑制VEGF及其受体VEGFR2的结合与激活，阻断下游PI3K/Akt和MAPK/ERK信号通路。
   • 效应：抑制内皮细胞增殖、迁移和管腔形成。

4. 逆转多药耐药：

   • 靶点：直接结合并抑制P-糖蛋白（P-gp/ABCB1）的外排功能。
   • 效应：增加细胞内化疗药物浓度，恢复耐药细胞对药物的敏感性。

抗阿尔茨海默病作用机制与靶点

1. 抑制Aβ生成：

   • 直接靶点：β-分泌酶1（BACE1）。异帽柱木碱可能通过与BACE1活性位点结合，竞争性抑制其对APP的切割。
   • 间接靶点：调节APP代谢相关的酶和蛋白，如ADAM10（α-分泌酶）、PSEN1（早老素1，γ-分泌酶组分）。通过下调PSEN1表达或活性，减少Aβ生成。

2. 抑制tau蛋白过度磷酸化：

   • 靶点：抑制tau蛋白激酶，如GSK-3β和CDK5。异帽柱木碱可能通过激活Akt（使GSK-3β失活）或直接与GSK-3β结合来发挥作用。
   • 效应：减少tau蛋白在Ser199/202、Ser396、Ser404等AD相关位点的磷酸化，维持tau蛋白与微管的结合能力。

3. 抗神经炎症：

   • 靶点：抑制小胶质细胞和星形胶质细胞中的Toll样受体4（TLR4）及其下游信号分子，如髓样分化因子88（MyD88）、NF-κB和MAPK（p38、JNK、ERK）。
   • 效应：减少促炎因子（TNF-α, IL-1β, IL-6）、趋化因子（MCP-1）和神经毒性物质（NO、ROS）的释放。

4. 抗氧化应激：

   • 靶点：激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）通路。
   • 效应：上调下游抗氧化酶（HO-1、NQO1、SOD、GPx）的表达，增强细胞抵御氧化损伤的能力。

此外，异帽柱木碱还可能通过与SNCA（α-突触核蛋白）和APOE（载脂蛋白E）相互作用，影响AD相关的其他病理过程，如突触功能障碍和脂质代谢紊乱。其与PSEN1的直接或间接作用也提示其可能影响γ-分泌酶的活性，从而调节Aβ的生成。

成药性评价与药代动力学

将异帽柱木碱从天然产物发展为临床候选药物，需要对其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（ADME）特性进行系统评价。

成药性评价

基于Lipinski“五规则”（Rule of Five）及其他成药性参数，对异帽柱木碱进行评估：
- 分子量：368.43 Da（<500，符合）
- LogP：1.91（<5，符合）
- 氢键供体：1个（<5，符合，来自可能的酚羟基或内酰胺NH）
- 氢键受体：5个（<10，符合，包括4个O原子和1个N原子）
- TPSA：67.87 Ų（<140 Ų，符合）
- 可旋转键数：4个（<10，符合）

从这些参数看，异帽柱木碱完全符合Lipinski规则，表明其具有良好的口服生物利用度潜力。其LogP值适中，既保证了膜通透性，又避免了因过度亲脂而导致的代谢快、毒性大等问题。TPSA值较低，有利于其穿透血脑屏障。然而，其水溶性（0.541 mg/mL）相对较低，属于BCS II类（低溶解性、高渗透性）药物，这可能是其口服吸收的限速步骤。通过制剂技术（如固体分散体、脂质纳米粒、磷脂复合物）提高其溶出速率和表观溶解度，是提升其口服生物利用度的关键策略。

药代动力学（ADME）特性

目前，关于异帽柱木碱体内药代动力学的系统研究相对有限，但基于其结构类似物（如帽柱木碱）的研究以及初步的动物实验数据，可以推测其部分特性：
- 吸收：预计口服吸收良好，但首过效应可能显著。帽柱木碱的口服生物利用度较低（约20-30%），主要归因于肝脏的首过代谢。异帽柱木碱可能面临类似情况，其代谢稳定性需要重点考察。
- 分布：由于其高脂溶性和良好的BBB穿透性（成药性参数已标注为“高”），异帽柱木碱能够广泛分布到全身组织，包括大脑。这是其发挥中枢神经系统活性的重要前提。其表观分布容积（Vd）可能较大。
- 代谢：异帽柱木碱主要经肝脏细胞色素P450酶系（CYP450）代谢，特别是CYP3A4和CYP2D6。主要的代谢途径包括O-去甲基化、N-去甲基化以及氧化反应。其代谢产物可能具有不同的药理活性或毒性。与帽柱木碱类似，其代谢产物（如去甲基化产物）可能具有更强的μ-阿片受体激动活性，这需要在开发中予以关注。
- 排泄：异帽柱木碱及其代谢产物主要通过尿液和粪便排泄。其半衰期（t1/2）尚不明确，但帽柱木碱在人体内的半衰期约为24小时，提示异帽柱木碱可能也具有较长的作用持续时间。

安全性评价

初步的毒理学预测结果较为乐观：
- hERG抑制：阴性，表明其引发心脏QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的风险较低。
- Ames试验：结果为0.6，处于临界值附近。这提示其可能存在微弱的遗传毒性风险，必须通过标准的体内外遗传毒性试验（如染色体畸变试验、微核试验）进行严格验证。
- 其他毒性：长期毒性、生殖毒性、致癌性等研究尚属空白。考虑到帽柱木属植物的滥用历史和潜在的成瘾性（主要归因于7-羟基帽柱木碱对μ-阿片受体的强效激动作用），异帽柱木碱是否具有阿片样活性或依赖性潜力，是安全性评价中必须回答的关键问题。现有研究表明，异帽柱木碱对μ-阿片受体的亲和力远低于帽柱木碱和7-羟基帽柱木碱，但其代谢产物可能带来风险。

临床应用前景与展望

异帽柱木碱凭借其独特的化学结构、多效的药理活性以及良好的成药性初步评价，展现出广阔的临床应用前景，尤其在以下两个领域最具潜力：

1. 抗肿瘤治疗

异帽柱木碱作为新型抗癌候选药物的潜力巨大。其多靶点作用机制（诱导凋亡、抑制增殖、抗血管生成、逆转耐药）使其有望克服传统单靶点化疗药物的局限性。未来研究方向包括：
- 联合用药：探索异帽柱木碱与现有化疗药物（如顺铂、紫杉醇、阿霉素）或靶向药物（如伊马替尼、索拉非尼）的协同增效作用，以期降低化疗剂量、减轻毒副作用并克服耐药。
- 适应症拓展：在已显示活性的白血病、乳腺癌、结肠癌基础上，系统评估其对肺癌、肝癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤等更多实体瘤的疗效。
- 纳米制剂开发：利用纳米技术（如脂质体、聚合物胶束、介孔二氧化硅纳米粒）包裹异帽柱木碱，提高其水溶性、靶向递送效率和生物利用度，实现肿瘤部位的精准释放。

2. 阿尔茨海默病治疗

异帽柱木碱能够同时作用于AD的多个关键病理环节（Aβ、tau、神经炎症、氧化应激），且能有效穿透血脑屏障，这使其成为开发“疾病修饰疗法”（Disease-Modifying Therapy, DMT）的理想先导化合物。未来研究重点：
- 体内药效验证：在转基因AD动物模型（如APP/PS1、3xTg-AD、5xFAD小鼠）中，系统评价异帽柱木碱长期给药对认知功能、Aβ斑块负荷、tau病理、神经炎症和突触可塑性的改善作用。
- 靶点确证：利用基因敲除/敲入、化学探针、表面等离子共振（SPR）等技术，精确验证其与BACE1、GSK-3β、Nrf2等关键靶点的直接结合模式。
- 结构优化：以异帽柱木碱为母核，通过药物化学手段进行结构修饰，旨在提高其对特定靶点的选择性（如提高对BACE1的抑制活性，降低对阿片受体的潜在作用），改善代谢稳定性，并降低潜在的毒性。

展望与挑战

尽管前景光明，异帽柱木碱的临床转化仍面临诸多挑战：
1. 来源问题：作为帽柱木中的次要生物碱，其天然含量低，提取成本高。必须开发高效、经济的化学全合成或半合成路线，以及利用合成生物学技术（如酵母或植物细胞工厂）进行异源生产，以满足未来研究和临床需求。
2. 药代动力学优化：其水溶性差和潜在的首过效应是口服给药的瓶颈。需要开发合适的制剂策略，并系统研究其代谢产物谱及活性。
3. 安全性评估：Ames试验的临界结果需要澄清。必须进行全面的临床前毒理学研究，包括长期毒性、生殖毒性、神经毒性以及最重要的——成瘾性评估。必须明确其与阿片受体的相互作用，避免重蹈阿片类药物的覆辙。
4. 法规监管：帽柱木（卡痛）在全球多个国家（包括美国、部分欧洲国家）的监管地位复杂，存在争议。作为其成分之一的异帽柱木碱，其药物开发必须遵循严格的药品监管路径，与植物原料的监管问题区分开来。

结语

异帽柱木碱，这一源自传统药用植物帽柱木的羟吲哚生物碱，正从一个次要成分逐步走向天然产物药物研发的前台。其独特的化学结构赋予了它多效的药理活性，尤其是在抗癌和抗阿尔茨海默病领域展现出的巨大潜力，使其成为连接传统植物药理学与现代精准医疗的桥梁。其符合Lipinski规则的良好成药性，特别是卓越的血脑屏障穿透能力，为其开发成治疗中枢神经系统疾病的药物提供了先天优势。

然而，从实验室发现到临床应用的道路依然漫长且充满挑战。未来的研究必须聚焦于解决其来源、药代动力学缺陷和潜在安全性风险等关键瓶颈问题。通过多学科交叉合作，整合天然产物化学、药物化学、药理学、毒理学、药剂学和合成生物学等领域的最新成果，有望将异帽柱木碱或其优化衍生物开发成为治疗癌症和阿尔茨海默病等重大疾病的创新药物。对异帽柱木碱的深入研究，不仅将丰富我们对羟吲哚生物碱构效关系的理解，更将为从传统药用植物中发现新型“多靶点”药物提供宝贵的范例和启示。