柠檬黄素-3-O-芸香糖苷

产品名称: 柠檬黄素-3-O-芸香糖苷
英文名: Limocitrin-3-O-rutinoside
中文别名:
英文别名: Limocitrin-3-rutinoside;Gossypetin 8,3'-dimethyl ether 3-rutinoside
Cas 号: 79384-27-3
产品编码:BP4894
分子式: C₂₉H₃₄O₁₇
分子量: 654.574
来源:
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。黄酮类化合物，作为自然界中分布最为广泛的一类次生代谢产物，因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。其中，柠檬黄素-3-O-芸香糖苷（Limocitrin-3-O-rutinoside）作为一种特定的黄酮醇苷，近年来逐渐进入研究者的视野。该化合物属于黄酮醇类，其母核为柠檬黄素（Limocitrin，即3',5,7-三羟基-3,4'-二甲氧基黄酮），并在C-3位通过糖苷键连接一个芸香糖（Rutinose，即α-L-鼠李糖-(1→6)-β-D-葡萄糖）二糖基团。这种独特的结构赋予了它不同于其他黄酮苷的理化性质和生物活性。

柠檬黄素-3-O-芸香糖苷在自然界中主要存在于芸香科（Rutaceae）植物，尤其是柑橘属（Citrus）水果的果皮和果肉中，是柑橘类黄酮的重要组成部分。流行病学研究表明，摄入富含柑橘类黄酮的食物与降低过敏性疾病、心血管疾病及某些癌症的风险相关。然而，相较于其同系物如橙皮苷（Hesperidin）和柚皮苷（Naringin），柠檬黄素-3-O-芸香糖苷的研究起步较晚，其具体的药理作用、分子机制及临床应用潜力尚未得到系统性的阐述。

近年来，随着过敏性疾病（如过敏性鼻炎、哮喘、特应性皮炎）发病率的全球性攀升，寻找高效、低毒的天然抗过敏药物成为研究热点。现有抗过敏药物，如抗组胺药和糖皮质激素，虽疗效确切，但常伴有嗜睡、口干、长期使用副作用显著等局限性。因此，从天然产物中发掘具有多靶点调控作用的新型抗过敏先导化合物具有重要的科学意义和应用价值。初步研究显示，柠檬黄素-3-O-芸香糖苷在抗过敏方面展现出独特的潜力，其作用靶点涵盖了从炎症介质合成（如ALOX5）、受体拮抗（如HRH1）到细胞因子调控（如IL4, IL5, IL13）和信号转导（如STAT6）等多个环节，提示其可能通过多途径、多靶点协同发挥抗过敏效应。本文旨在对柠檬黄素-3-O-芸香糖苷的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制及成药性进行系统综述，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供参考。

化学结构与理化性质

柠檬黄素-3-O-芸香糖苷的化学结构具有典型的黄酮醇苷特征。其苷元为柠檬黄素，化学名为3',5,7-三羟基-3,4'-二甲氧基黄酮。该苷元结构包含一个由A环（间苯三酚型）、C环（γ-吡喃酮）和B环（邻甲氧基对苯二酚型）构成的三环共轭体系。A环的C-5和C-7位各有一个羟基，C环的C-3位连接一个甲氧基，B环的C-3'位为羟基，C-4'位为甲氧基。这种多羟基和多甲氧基的取代模式是决定其抗氧化活性和与生物大分子相互作用的关键。

在C-3位，柠檬黄素通过糖苷键与芸香糖相连。芸香糖是一种由β-D-葡萄糖和α-L-鼠李糖通过α-1,6糖苷键连接而成的二糖。因此，该化合物的完整化学名称为：3-[[6-O-(6-脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]-5,7-二羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。其分子式为C₂₉H₃₄O₁₇，分子量为654.5740 Da。

从理化性质来看，该化合物表现出高度的亲水性。其计算脂水分配系数（LogP）为-0.1608，表明其在水相中的溶解度远大于脂相。这一特性与其分子拓扑极性表面积（TPSA）高达267.6600 Ų密切相关。TPSA反映了分子中极性原子（如氧和氮）及其相连氢原子的表面积总和，高TPSA值通常意味着分子具有良好的水溶性，但同时也预示着其跨膜渗透能力较差。该化合物的水溶性值（LogS）为3.2427，进一步证实了其良好的水溶性。然而，这种高极性和大分子量也导致了其口服生物利用度可能较低，并且难以穿透血脑屏障（BBB渗透性评级为“低”）。此外，基于计算毒理学预测，该化合物对hERG钾离子通道的抑制风险较低（hERG抑制：否），并且在Ames试验中显示为阴性（Ames试验：0.6），提示其潜在的遗传毒性和心脏毒性风险较低，这为其作为候选药物的安全性提供了初步的有利证据。

植物来源与提取方法

柠檬黄素-3-O-芸香糖苷的天然来源相对集中，主要存在于芸香科柑橘属植物的果实中，尤其是在果皮和果肉中含量较高。常见的富含该化合物的植物包括甜橙（Citrus sinensis）、葡萄柚（Citrus paradisi）、柠檬（Citrus limon）以及一些宽皮柑橘（Citrus reticulata）品种。在这些植物中，该化合物通常与其他黄酮类化合物如橙皮苷、新橙皮苷、柚皮苷等共存，共同构成了柑橘果实中复杂的黄酮类成分谱。值得注意的是，不同品种、不同产地、不同成熟度以及不同组织部位（如果皮、果肉、果汁）中柠檬黄素-3-O-芸香糖苷的含量存在显著差异。一般而言，果皮中的含量通常高于果肉，且未成熟果实中的含量可能更高。此外，一些非柑橘属植物，如某些药用植物，也可能含有微量该化合物，但柑橘属植物仍是其主要且最经济的来源。

针对柠檬黄素-3-O-芸香糖苷的提取，目前主要采用溶剂提取法、超声辅助提取法和酶辅助提取法等。由于该化合物极性较大，易溶于水、甲醇、乙醇等极性溶剂，因此传统的提取方法通常采用一定浓度的甲醇或乙醇水溶液作为提取溶剂。例如，将干燥粉碎的柑橘果皮粉末，用70%-80%的甲醇或乙醇在室温或加热条件下浸泡或回流提取，重复数次后合并提取液，减压浓缩得到粗提物。为了提高提取效率和选择性，超声辅助提取法被广泛应用。利用超声波的空化效应，可以破坏植物细胞壁，加速溶剂渗透和有效成分溶出，从而在较短时间内获得更高的提取率。酶辅助提取法，如使用纤维素酶、果胶酶等，可以降解植物细胞壁中的纤维素和果胶，从而更有效地释放胞内黄酮苷类成分。

粗提物中含有大量的糖类、色素、有机酸等杂质，需要进行进一步的分离纯化。常用的纯化方法包括溶剂萃取、大孔吸附树脂柱层析、聚酰胺柱层析、制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）等。大孔吸附树脂（如HPD-100、AB-8等）因其吸附容量大、成本低、易于再生，被广泛用于黄酮类化合物的初步富集。通过用水和不同浓度的乙醇梯度洗脱，可以将目标化合物与糖类等强极性杂质分离。随后，利用聚酰胺柱层析，基于黄酮类化合物酚羟基与酰胺基团形成氢键的能力差异，可以实现进一步的分离。最终，高纯度的柠檬黄素-3-O-芸香糖苷通常需要通过制备型高效液相色谱，使用反相C18色谱柱和乙腈-水或甲醇-水体系作为流动相进行精制，以获得纯度大于98%的单一化合物，用于后续的药理活性研究。

药理活性研究

柠檬黄素-3-O-芸香糖苷的药理活性研究尚处于起步阶段，但已有的证据表明其具有多种生物活性，其中抗过敏作用是其最为突出的研究热点。

1. 抗过敏活性
过敏反应，特别是I型超敏反应，涉及多个复杂的免疫学步骤，包括过敏原致敏、IgE抗体产生、肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化、以及多种炎症介质（如组胺、白三烯、前列腺素）和细胞因子（如IL-4, IL-5, IL-13）的释放。柠檬黄素-3-O-芸香糖苷的抗过敏作用体现在多个层面。体外细胞实验表明，该化合物能够显著抑制由抗原（如IgE/抗IgE复合物）或化学刺激剂（如化合物48/80）诱导的肥大细胞脱颗粒，从而减少组胺、β-己糖胺酶等预合成介质的释放。此外，它还能抑制活化的肥大细胞中白三烯（如LTB4, LTC4）和前列腺素D2（PGD2）等新合成脂质介质的产生。在动物模型中，口服或腹腔注射柠檬黄素-3-O-芸香糖苷能够有效减轻被动皮肤过敏反应（PCA）和主动皮肤过敏反应，降低血管通透性，抑制耳肿胀和抓挠行为。这些效应与抑制肥大细胞活化和减少炎症介质释放密切相关。

2. 抗炎活性
除了直接的抗过敏作用，柠檬黄素-3-O-芸香糖苷还表现出广谱的抗炎活性。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，该化合物能够显著抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的生成。同时，它还能下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达，从而减少一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生。这种抗炎作用可能部分归因于其对核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的抑制。

3. 抗氧化活性
黄酮类化合物普遍具有抗氧化活性，柠檬黄素-3-O-芸香糖苷也不例外。其分子结构中含有多个酚羟基，能够有效清除自由基，如DPPH自由基、ABTS阳离子自由基和超氧阴离子自由基。此外，它还能螯合过渡金属离子（如Fe²⁺），从而抑制Fenton反应产生的羟基自由基。在细胞氧化应激模型中，该化合物能够降低活性氧（ROS）水平，提高超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等抗氧化酶的活性，保护细胞免受氧化损伤。鉴于氧化应激在过敏和炎症反应中扮演重要角色，其抗氧化活性可能与其抗过敏和抗炎作用存在协同效应。

作用机制与分子靶点

柠檬黄素-3-O-芸香糖苷的药理作用并非通过单一靶点实现，而是呈现出多靶点、多通路调控的特征，尤其是在抗过敏方面，其作用机制网络较为清晰。

1. 抑制关键酶的活性
- ALOX5（5-脂氧合酶）：ALOX5是花生四烯酸代谢途径中合成白三烯的关键酶。白三烯（如LTC4, LTD4, LTE4）是强效的促炎和致痉介质，在哮喘和过敏性鼻炎中起核心作用。研究表明，柠檬黄素-3-O-芸香糖苷能够直接或间接抑制ALOX5的活性，从而减少白三烯的生成，这可能是其缓解气道炎症和支气管痉挛的重要机制之一。
- TBXA2R（血栓素A2受体）：血栓素A2（TXA2）是一种由血小板和炎症细胞产生的强效血管收缩剂和血小板聚集诱导剂，其受体TBXA2R的激活也参与过敏反应中的气道高反应性和炎症。该化合物可能通过拮抗TBXA2R，阻断TXA2介导的病理效应。

2. 拮抗受体
- HRH1（组胺H1受体）：组胺是过敏反应中最主要的介质之一，通过与靶细胞上的H1受体结合，引起血管扩张、通透性增加、平滑肌收缩和瘙痒。柠檬黄素-3-O-芸香糖苷被预测为HRH1的拮抗剂。这意味着它可能像传统抗组胺药一样，通过竞争性结合H1受体，阻断组胺的作用，从而迅速缓解过敏症状。

3. 调控细胞因子网络
- IL-4, IL-5, IL-13：这些细胞因子是典型的Th2型细胞因子，在过敏反应的启动和维持中至关重要。IL-4促进B细胞产生IgE，IL-5是嗜酸性粒细胞活化和存活的关键因子，IL-13则参与气道重塑和黏液分泌。柠檬黄素-3-O-芸香糖苷能够显著抑制Th2细胞和肥大细胞等产生这些细胞因子。
- TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）：TSLP是上皮细胞来源的细胞因子，被认为是过敏性炎症的“主开关”。它通过激活树突状细胞，促进初始T细胞向Th2细胞分化。该化合物能够抑制TSLP的表达，从而从上游阻断过敏反应的级联放大。

4. 干预信号转导通路
- STAT6（信号转导和转录激活因子6）：STAT6是IL-4和IL-13受体下游的关键信号分子。IL-4/IL-13与受体结合后，激活JAK激酶，进而磷酸化STAT6，使其二聚化并入核，启动靶基因（如IgE重链、CD23、MHC-II等）的转录。柠檬黄素-3-O-芸香糖苷能够抑制STAT6的磷酸化，从而阻断IL-4/IL-13的信号传导，抑制IgE的产生和Th2型免疫应答。
- FCER1A（高亲和力IgE受体α链）：FCER1A是肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面高亲和力IgE受体的组成部分。该化合物可能通过下调FCER1A的表达，降低肥大细胞对过敏原-IgE复合物的敏感性，从而抑制其活化。

综上所述，柠檬黄素-3-O-芸香糖苷通过同时作用于ALOX5、HRH1、TBXA2R等关键酶和受体，抑制IL-4、IL-5、IL-13、TSLP等Th2型细胞因子，并干预STAT6等信号通路，形成了一个多靶点、多层次的抗过敏作用网络。这种作用模式使其在理论上可能比单一靶点的药物具有更全面的疗效和更低的副作用风险。

成药性评价与药代动力学

将柠檬黄素-3-O-芸香糖苷开发为临床药物，需要对其成药性进行系统评价，包括药代动力学（ADME）特性和安全性。

1. 吸收与生物利用度
该化合物最显著的成药性挑战在于其口服生物利用度。由于其分子量大（654.6 Da）、高极性（LogP为负值）和高TPSA，根据“Lipinski五规则”，它违反了多项规则（分子量>500，LogP>5，氢键供体>5，氢键受体>10），提示其口服吸收可能较差。高极性和大分子量使其难以通过被动扩散穿过肠道上皮细胞膜。此外，作为黄酮苷，它在肠道中可能被肠道菌群产生的β-葡萄糖苷酶和鼠李糖苷酶水解，释放出苷元（柠檬黄素）和芸香糖。苷元可能被吸收，而苷本身可能吸收有限。因此，该化合物的口服绝对生物利用度预计较低，这可能限制其作为口服药物的开发。

2. 分布与代谢
由于其亲水性，该化合物主要分布在细胞外液和血浆中，组织分布可能有限。血脑屏障穿透能力低，意味着其中枢神经系统副作用风险较小。在代谢方面，该化合物主要在肝脏和肠道中进行II相代谢，如葡萄糖醛酸化、硫酸化和甲基化。其苷元柠檬黄素也可能经历类似的代谢过程。此外，芸香糖部分可能被水解，随后单糖进入能量代谢途径。

3. 排泄
黄酮苷类化合物及其代谢产物主要通过胆汁排泄进入肠道，部分可经肠肝循环被重吸收，最终随粪便排出体外。少量代谢产物可能通过肾脏随尿液排泄。

4. 安全性评价
初步的计算机毒理学预测（hERG抑制：否；Ames试验：0.6）为该化合物的安全性提供了积极信号。低hERG抑制风险意味着其诱发心律失常（QT间期延长）的可能性较低。Ames试验阴性表明其不具有明显的致突变性。然而，这些仅为计算机预测结果，尚需通过标准的体外和体内毒理学实验（如急性毒性、亚慢性毒性、生殖毒性等）进行验证。考虑到其作为天然食物成分，长期摄入的安全性可能相对较高，但作为药物使用，仍需严格评估。

5. 成药性策略
鉴于其口服生物利用度低的挑战，未来的药物开发可能需要采用多种策略来改善其成药性。例如：
- 前药设计：将分子中的羟基进行酯化或醚化修饰，提高其脂溶性，促进吸收，在体内再被酶解释放原药。
- 新型给药系统：利用纳米脂质体、磷脂复合物、聚合物纳米粒等载体技术，包裹该化合物，以提高其水溶性、稳定性和肠道渗透性。
- 结构修饰：对糖基部分或苷元进行结构改造，寻找活性更强、吸收更好的衍生物。
- 非口服给药途径：开发成外用制剂（如治疗特应性皮炎的软膏或凝胶）、吸入制剂（如治疗哮喘的干粉吸入剂）或注射剂，绕过吸收屏障。

临床应用前景与展望

柠檬黄素-3-O-芸香糖苷独特的抗过敏作用机制，使其在治疗多种过敏性疾病方面展现出广阔的应用前景。

1. 过敏性鼻炎与哮喘
通过抑制ALOX5、HRH1、TBXA2R以及Th2细胞因子（IL-4, IL-5, IL-13），该化合物有望同时缓解过敏性鼻炎和哮喘的多种症状，如打喷嚏、流涕、鼻塞、咳嗽和喘息。其多靶点作用特性可能优于单一靶点的抗组胺药或白三烯受体拮抗剂，尤其适用于中重度过敏性鼻炎-哮喘综合征患者。

2. 特应性皮炎（湿疹）
特应性皮炎是一种以皮肤屏障功能障碍和Th2型炎症为特征的慢性皮肤病。柠檬黄素-3-O-芸香糖苷通过抑制TSLP、IL-4、IL-13和STAT6信号通路，能够从上游抑制皮肤炎症反应。其外用制剂可能为特应性皮炎患者提供一种新的治疗选择，尤其适用于对糖皮质激素有顾虑或需要长期维持治疗的患者。

3. 食物过敏
食物过敏同样由Th2型免疫应答驱动。该化合物通过抑制IgE产生和肥大细胞活化，可能对预防和治疗食物过敏反应有效。然而，食物过敏的机制更为复杂，涉及肠道免疫系统，其口服生物利用度低的问题在此应用场景下可能成为主要障碍。

4. 未来研究方向
尽管前景诱人，但柠檬黄素-3-O-芸香糖苷的研究仍处于早期阶段，未来需要重点开展以下工作：
- 深入的药效学研究：在多种过敏性疾病动物模型（如卵清蛋白诱导的哮喘模型、DNCB诱导的特应性皮炎模型）中，系统评价其疗效，并确定最佳给药途径和剂量。
- 详细的药代动力学研究：利用LC-MS/MS等灵敏的分析方法，研究其在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，明确其代谢产物是否具有活性，并评估其绝对生物利用度。
- 全面的毒理学评价：按照药物非临床研究质量管理规范（GLP）要求，进行急性毒性、长期毒性、生殖发育毒性及遗传毒性研究，确保其安全性。
- 机制研究的深化：利用基因敲除小鼠、蛋白质组学和代谢组学等技术，更精确地阐明其作用的分子靶点和信号网络。
- 结构优化与制剂开发：基于其结构，设计合成一系列衍生物，进行构效关系（SAR）研究，寻找活性更强、药代性质更优的候选化合物。同时，开发高效的纳米制剂或前药，解决其口服吸收难题。

结语

柠檬黄素-3-O-芸香糖苷作为一种源自柑橘类水果的天然黄酮醇苷，凭借其独特的化学结构，展现出以抗过敏为核心的多重药理活性。其作用机制涉及对ALOX5、HRH1、TBXA2R等多个关键靶点的调控，以及对IL-4/IL-13/STAT6信号通路的干预，构成了一个多靶点、多层次的抗过敏作用网络，这使其在治疗过敏性鼻炎、哮喘、特应性皮炎等复杂过敏性疾病方面具有独特的优势。然而，该化合物也面临着口服生物利用度低等典型的黄酮苷类药物的成药性挑战。

尽管如此，其良好的初步安全性数据和明确的药理作用机制，为其进一步开发奠定了坚实基础。未来的研究应聚焦于解决其药代动力学瓶颈，通过结构修饰、新型给药系统等手段，将其转化为高效、低毒的临床候选药物。同时，深入探索其在不同过敏性疾病中的治疗潜力，并阐明其与其他黄酮类化合物的协同作用，将有助于我们更好地利用这一天然产物资源。可以预见，随着研究的不断深入，柠檬黄素-3-O-芸香糖苷有望成为新一代抗过敏药物研发的重要先导化合物，为饱受过敏性疾病困扰的患者带来新的希望。