产品名称: N-甲基-脱氧野尻霉素
英文名: N-Methyl-1-deoxynojirimycin
中文别名:
英文别名: N-Methylmoranolin; N-Methylmoranoline
Cas 号: 69567-10-8
产品编码:BP2253
分子式: C7H15NO4
分子量: 177.2
来源:
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
N-甲基-脱氧野尻霉素的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
84.16
-2.03
-2.21
654.69
0.51
0.52
低
4.43
3.97
是
否
否
否
无
无
0.3
是
否
是
是
糖尿病作为一种全球性的慢性代谢性疾病，其发病率持续攀升，已成为严重的公共卫生挑战。在糖尿病的治疗策略中，除了经典的胰岛素和化学合成药物外，从天然产物中寻找高效、低毒的新型治疗分子一直是药物研发的重要方向。α-葡萄糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖和米格列醇，通过延缓肠道碳水化合物的吸收而有效控制餐后血糖，在临床中占据一席之地。N-甲基-脱氧野尻霉素（N-Methyl-1-deoxynojirimycin, N-Me-DNJ, CAS: 69567-10-8）作为一类天然存在的多羟基生物碱，是这类抑制剂的重要代表及先导化合物。其母核结构脱氧野尻霉素（DNJ）最初从桑树根皮等植物中分离得到，而N-甲基化衍生物则展现出独特的药理特性。近年来，随着研究的深入，N-Me-DNJ的作用已超越单纯的α-葡萄糖苷酶抑制，被揭示出通过AMPK、SGLT2、PPARγ等多靶点网络发挥抗糖尿病效应，显示出更广阔的治疗潜力。本文旨在系统综述N-Me-DNJ的化学特性、植物来源、药理活性、多靶点作用机制、成药性及其临床应用前景，以期为该天然产物的深度开发和糖尿病治疗新策略的探索提供科学参考。
N-甲基-脱氧野尻霉素是一种多羟基哌啶生物碱。其核心结构为哌啶环，环上的碳原子被多个羟基取代，形成类似葡萄糖的立体构型，这是其能够竞争性抑制糖苷酶的结构基础。与脱氧野尻霉素（DNJ）相比，其结构特征在于哌啶环上的氮原子被一个甲基取代，形成叔胺结构。这一修饰显著改变了其理化性质和生物活性。
其分子式为C7H15NO4，分子量为177.2000。分子中富含羟基，使其具有极强的亲水性。计算所得的脂水分配系数（LogP）为-2.0310，证实了其高度的亲脂性差、亲水性强。拓扑极性表面积（TPSA）高达84.1600 Ų，进一步印证了其分子极性大，易于形成氢键。这些性质直接决定了其优异的水溶性，计算值约为654.6878 mg/L，意味着它在水相环境中易于溶解和分散，有利于口服制剂的开发。然而，高极性和大TPSA也导致其透过细胞脂质膜的能力较弱，预测其对血脑屏障的穿透性低，这在一定程度上限制了其中枢神经系统相关的潜在应用，但也可能降低中枢副作用风险。此外，初步的成药性筛查显示，其对hERG钾通道无显著抑制作用（hERG抑制：否），提示其潜在的致心律失常风险较低。Ames试验结果为0.3，表明在该测试体系下其致突变性风险较低，为其安全性提供了初步支持。
N-甲基-脱氧野尻霉素及其前体DNJ广泛存在于桑属植物中，尤其是桑树的根皮、叶和枝。此外，在部分豆科植物和微生物中也发现有此类生物碱的存在。桑树作为传统中药，其叶（桑叶）、根皮（桑白皮）常用于清热降糖，其有效成分之一便是这类多羟基生物碱。
从植物材料中提取N-Me-DNJ通常采用溶剂萃取法结合现代色谱分离技术。经典流程如下：首先将干燥的植物材料（如桑叶）粉碎，采用水或醇水溶液（如甲醇-水、乙醇-水）进行加热回流或超声辅助提取，利用其良好的水溶性将其从植物细胞中浸出。随后，将粗提液经过滤、浓缩后，通过阳离子交换树脂柱进行富集纯化。由于N-Me-DNJ为碱性生物碱，在酸性条件下可被阳离子交换树脂特异性吸附，而中性或酸性杂质则被洗脱，再用氨水或碱性醇溶液将其从树脂上洗脱下来。进一步的精制常采用制备型高效液相色谱，使用反相C18柱，以水-甲醇或水-乙腈（常添加少量三氟乙酸或氨水调节pH以改善峰形）为流动相进行梯度洗脱，根据保留时间和紫外检测（通常需用蒸发光散射检测器或质谱检测器，因其缺乏强紫外吸收）收集目标组分。最终通过冷冻干燥获得高纯度的N-Me-DNJ。近年来，高速逆流色谱等制备技术也应用于此类生物碱的分离，提高了分离效率和产量。
N-Me-DNJ的核心药理活性是抗糖尿病作用，其研究涵盖了体外、离体器官和动物模型等多个层面。
1. α-葡萄糖苷酶抑制活性： 这是其最早被认识和最直接的降糖机制。N-Me-DNJ作为葡萄糖类似物，能够与肠道刷状缘上的α-葡萄糖苷酶（如蔗糖酶、麦芽糖酶）活性中心竞争性结合，且因其与酶的结合力常强于天然底物（寡糖），从而可逆性地抑制该酶活性。这延缓了淀粉、双糖等碳水化合物分解为可吸收的单糖（葡萄糖）的进程，有效平抑餐后血糖的急剧升高。体外酶活性抑制实验表明，其对多种α-葡萄糖苷酶的半数抑制浓度在微摩尔级别，活性显著。
2. 体内降血糖与改善糖耐量作用： 在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠或小鼠模型、以及db/db、ob/ob等遗传性糖尿病小鼠模型中，口服给予N-Me-DNJ能剂量依赖性地降低空腹及餐后血糖水平，改善口服糖耐量。其效果与阳性药阿卡波糖相当或更优。长期给药还能显著降低糖化血红蛋白水平，表明其具有长期血糖控制能力。
3. 改善胰岛素抵抗与胰岛功能： 研究显示，N-Me-DNJ不仅能控制血糖，还能改善胰岛素敏感性。在高脂饮食诱导的胰岛素抵抗动物模型中，它能降低空腹胰岛素水平，提高胰岛素敏感性指数。其机制可能与调节脂肪代谢、减轻炎症和氧化应激有关。此外，一些研究提示它可能对胰岛β细胞具有保护作用，减轻糖脂毒性诱导的细胞凋亡。
4. 调节脂质代谢： N-Me-DNJ在动物模型中还能降低血清总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平，同时升高高密度脂蛋白胆固醇，表现出调脂作用。这对糖尿病常伴发的脂代谢紊乱具有协同治疗意义。
5. 其他潜在活性： 除了抗糖尿病，基于其糖苷酶抑制特性，N-Me-DNJ在抗病毒（如抑制HIV、HCV等包膜糖蛋白的加工）、抗肿瘤转移（抑制糖基化影响粘附）等领域也有研究报道，但非本文重点。
现代药理学研究揭示，N-Me-DNJ的抗糖尿病作用是一个涉及多靶点、多通路的网络化过程，远不止于肠道α-葡萄糖苷酶抑制。
1. 核心靶点：α-葡萄糖苷酶与钠-葡萄糖协同转运蛋白2
* α-葡萄糖苷酶： 如上所述，这是其直接且经典的靶点，作用于肠道，控制糖吸收的“入口”。
* SGLT2： 近年研究发现，N-Me-DNJ还能抑制肾脏近端小管SGLT2的活性。SGLT2负责肾小球滤液中约90%葡萄糖的重吸收。抑制SGLT2可促进尿糖排泄，直接降低血糖，这一机制与新型降糖药“列净”类药物相同。N-Me-DNJ因此具备了“双管齐下”（减少肠道吸收、增加肾脏排泄）的降糖特点。
2. 能量代谢与胰岛素信号通路核心调节靶点
* AMPK： AMP活化蛋白激酶是细胞能量代谢的“总开关”。N-Me-DNJ被证实能激活AMPK（由PRKAA1等亚基组成）。AMPK激活后，一方面促进骨骼肌和肝脏中的葡萄糖摄取（通过上调GLUT4）和脂肪酸氧化，抑制糖异生和脂质合成；另一方面改善全身胰岛素敏感性。这是其改善胰岛素抵抗的核心机制之一。
* 胰岛素信号通路关键节点： N-Me-DNJ能增强胰岛素受体底物1的酪氨酸磷酸化，激活下游的PI3K/AKT通路。具体表现为促进AKT1的磷酸化激活，进而调控PIK3R1等调节亚基参与的信号复合物形成。活化的AKT促进GLUT4从细胞内囊泡向细胞膜转位，增加外周组织（如肌肉、脂肪）对葡萄糖的摄取（SLC2A4即GLUT4基因）。同时，AKT还能抑制肝脏糖异生关键酶的表达。
3. 核受体与转录调控靶点
* PPARγ： 过氧化物酶体增殖物激活受体γ是调节脂肪细胞分化、脂质代谢和胰岛素增敏的关键核受体。N-Me-DNJ可作为PPARγ的部分激动剂或调节剂，促进脂肪细胞正常分化，增加脂联素分泌，从而系统性改善胰岛素敏感性。
4. 肠促胰素系统靶点
* DPP-4： 二肽基肽酶-4负责降解胰高血糖素样肽-1等肠促胰素。有研究提示，N-Me-DNJ可能具有一定程度的DPP-4抑制活性，从而延长内源性GLP-1的作用时间，促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放。
5. 葡萄糖感知靶点
* GCK： 葡萄糖激酶是肝脏和胰岛β细胞的“葡萄糖传感器”。N-Me-DNJ可能通过间接方式（如改善代谢状态）或直接变构调节，影响GCK的活性，从而优化胰岛素分泌和肝脏葡萄糖代谢。
综上所述，N-Me-DNJ通过一个精巧的靶点网络发挥作用：在肠道抑制糖吸收（α-葡萄糖苷酶），在肾脏促进糖排泄（SGLT2）；在细胞层面激活能量感受器AMPK和胰岛素信号通路（AKT1/IRS1/PI3K/GLUT4），改善胰岛素敏感性；在转录水平调节代谢相关基因表达（PPARγ）；并可能辅助调节肠促胰素系统（DPP-4）。这种多靶点协同作用使其在控制血糖的同时，能更全面地纠正糖尿病的代谢紊乱。
基于其理化性质和相关数据，对N-Me-DNJ的成药性进行初步评价：
优势：
1. 安全性潜力较好： 天然来源，结构明确。hERG抑制阴性和较低的Ames致突变风险为其安全性提供了早期利好信号。
2. 水溶性极佳： 有利于制成口服固体制剂（片剂、胶囊），溶出度高，生物利用度不受溶解性限制。
3. 作用机制多靶点： 可能带来更全面的疗效和更低的耐药风险。
4. 明确的药理基础： 其α-葡萄糖苷酶抑制活性已有同类药物（如米格列醇，结构与DNJ类似）的成功临床验证。
挑战与未知：
1. 口服生物利用度： 高极性和亲水性可能导致其口服后经胃肠道被动跨膜吸收较差。其是否为肠道上皮细胞转运体的底物（如通过主动转运吸收）尚需明确。预测其口服生物利用度可能中等或偏低。
2. 药代动力学参数缺乏： 目前公开的关于其吸收、分布、代谢、排泄的详细系统研究数据较少。需要明确其达峰时间、半衰期、蛋白结合率、主要代谢途径和排泄方式。
3. 血脑屏障穿透性低： 虽然降低了中枢副作用风险，但也排除了其用于中枢相关疾病的可能。
4. 可能的胃肠道副作用： 作为强效α-葡萄糖苷酶抑制剂，未消化的碳水化合物进入大肠后经细菌发酵，可能引起腹胀、肠鸣、排气增多甚至腹泻等胃肠道不良反应，这与阿卡波糖类似。这是此类药物临床应用中需要管理和耐受的主要问题。
5. 制剂开发： 需通过制剂技术（如使用吸收促进剂、开发前药、制成缓控释制剂）可能有助于提高其生物利用度或减少胃肠道副作用。
N-Me-DNJ作为一种多靶点抗糖尿病天然产物，其临床应用前景广阔，但也面临挑战。
潜在应用方向：
1. 新型口服抗糖尿病药物开发： 作为单一成分药物，其多靶点特性可能适用于2型糖尿病，尤其是伴有餐后血糖显著升高和轻度胰岛素抵抗的患者。与现有单一靶点药物相比，可能具有更全面的血糖控制和代谢改善优势。
2. 联合用药的组成部分： 由于其独特的作用机制（主要作用于肠道和肾脏，部分作用于外周），与作用于其他环节的药物（如胰岛素、二甲双胍、磺脲类）联用可能产生协同效应，减少各药剂量，降低副作用。
3. 功能性食品/保健品添加剂： 桑叶提取物本身已广泛用于降糖保健茶饮。高纯度的N-Me-DNJ或富含该成分的标准化提取物，可作为功能性食品原料，用于糖尿病前期人群的血糖管理或糖尿病患者的辅助治疗。
4. 结构优化与先导化合物： 以其为母核进行结构修饰（如改善吸收、延长半衰期、增强特定靶点活性），有望开发出新一代性能更优的衍生物。
未来研究重点与展望：
1. 系统药代动力学研究： 亟待在不同动物模型和未来在人体中开展系统的ADME研究，明确其成药性关键参数。
2. 长期毒理学与安全性评价： 进行规范的GLP毒理实验，全面评估其长期使用的安全性。
3. 作用机制的深度解析： 利用化学生物学、网络药理学和基因编辑技术，进一步精确阐明其与各靶点的直接/间接作用关系及权重，明确其核心作用通路。
4. 临床前与临床研究： 设计严谨的临床前药效学实验，并逐步推进I-III期临床试验，验证其在人体中的有效性、安全性和最佳用药方案。
5. 制剂学研究： 开发新型给药系统，以提高生物利用度、减少胃肠道反应或实现靶向递送。
N-甲基-脱氧野尻霉素是从传统药用植物桑树中发掘出的一个具有重要价值的天然产物。它超越了传统α-葡萄糖苷酶抑制剂的单一角色，通过作用于AMPK、SGLT2、PPARγ、胰岛素信号通路等多靶点网络，展现出综合调控血糖、改善胰岛素抵抗和脂代谢紊乱的多维抗糖尿病药理活性。其良好的水溶性、初步显示的安全性特征以及多靶点作用机制，为其开发成为新型抗糖尿病药物或功能性成分奠定了坚实的科学基础。尽管在口服生物利用度、系统药代动力学和临床验证等方面仍需深入探索，但随着现代药学技术的进步和对其作用机制的持续解密，N-Me-DNJ有望为糖尿病治疗领域提供一个新的、源自天然的多靶点治疗选择，充分体现了从传统药物到现代创新药物研发的转化医学价值。未来的研究应聚焦于将其从“有潜力的先导化合物”向“可应用的药物实体”推进，最终惠及广大糖尿病患者。
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