产品名称: 尿石素 A
英文名: Urolithin A
中文别名:
英文别名: 3,8-Dihydroxyurolithin
Cas 号: 1143-70-0
产品编码:BP4544
分子式: C13H8O4
分子量: 228.203
来源:
化合物类型:
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
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尿石素A的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
70.67
2.31
2.27
0.04
1.89
7.09
低
88.55
2.12
是
否
否
否
有
有
1.2
是
否
是
是
在天然产物化学与药理学研究领域，肠道微生物对膳食成分的代谢转化正日益成为揭示复杂生物活性分子来源的关键。尿石素A（Urolithin A, UA）正是这一领域的明星分子，它是鞣花酸（Ellagic Acid）及其前体鞣花单宁（Ellagitannins）经肠道菌群代谢后产生的具有生物活性的次级代谢产物。自其被发现以来，UA因其广泛的药理活性，特别是在抗炎、抗氧化、抗增殖以及近年来备受瞩目的抗衰老和线粒体自噬诱导活性，而成为药理学、营养学和老年医学交叉研究的热点。其CAS号为1143-70-0。
鞣花单宁广泛存在于石榴、草莓、核桃等多种坚果和浆果中，但人体无法直接吸收这些大分子。肠道微生物的“加工”赋予了UA更高的生物利用度和独特的生物效应。研究表明，UA能够有效诱导细胞自噬（尤其是线粒体自噬），促进细胞凋亡，抑制细胞周期进程与DNA合成，从而在多种慢性疾病模型中展现出治疗潜力。其作用机制涉及对AMPK、SIRT1、NRF2、FOXO1等多个与能量代谢、应激抵抗和衰老密切相关的关键信号通路的调控。本文旨在系统综述尿石素A的化学特性、来源、药理活性、分子作用机制、成药性评价及其临床应用前景，以期为该天然产物的深度开发和转化应用提供全面的学术参考。
尿石素A的化学名称为3,8-二羟基-6H-二苯并[b,d]吡喃-6-酮（3,8-Dihydroxy-6H-dibenzo[b,d]pyran-6-one），分子式为C13H8O4，分子量为228.2030 g/mol。其结构核心是一个苯并香豆素骨架，在3位和8位各有一个酚羟基。这种结构决定了其基本的理化性质和生物活性。
从成药性相关参数来看，UA的脂水分配系数（LogP）为2.3079，表明其具有一定的亲脂性，但并非高度疏水，这有利于其穿透细胞膜。其拓扑极性表面积（TPSA）为70.6700 Ų，相对适中。然而，其水溶性较差，约为0.0360 mg/mL，这可能是其口服生物利用度面临的主要挑战之一。较低的溶解度限制了其在胃肠道体液中的溶出和吸收。
在安全性初步评价方面，UA在Ames试验中的致突变风险较低（值为1.2，通常认为>1.5为潜在阳性），提示其遗传毒性风险较小。此外，现有数据表明其对hERG钾通道无明显抑制作用，这意味着其诱发心脏QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的风险较低，是一个积极的成药性信号。不过，其血脑屏障透过性被预测为“低”，这可能限制其对中枢神经系统疾病的直接疗效，但也可能减少潜在的中枢副作用。
尿石素A并非直接存在于植物中，而是其前体物质经过生物转化后的产物。其直接前体是鞣花酸，而鞣花酸则主要来源于植物中更复杂的鞣花单宁的水解。富含鞣花单宁的植物是UA的“膳食工厂”，主要包括：
1. 石榴：尤其是石榴果皮和果汁，是鞣花单宁最丰富的来源之一。
2. 草莓、树莓、黑莓等浆果。
3. 坚果：如核桃、山核桃。
4. 某些热带水果和药用植物：如枸杞、某些橡木品种。
人体摄入这些食物后，鞣花单宁在胃的酸性环境中部分水解为鞣花酸。鞣花酸进入肠道后，被特定种类的肠道微生物（如戈登链球菌、埃希氏菌属和双歧杆菌属的某些菌株）进一步代谢，经过开环、脱羧和脱羟基等一系列反应，最终生成尿石素A及其同系物（如尿石素B、C、D等）。值得注意的是，个体肠道菌群的组成差异巨大，导致人群中存在“UA生产者”和“非生产者”之分，这直接影响了个体从膳食中获益的程度。
在实验室和工业生产中，获取UA主要有两种途径：
1. 化学/生物合成与提取：由于植物中不含直接可提取的UA，目前主要通过化学全合成或半合成法制备，以满足研究和大规模应用的需求。也有研究利用微生物发酵工程，将鞣花酸或鞣花单宁底物与特定菌株共培养，进行定向生物转化来生产UA，这种方法条件温和，更具绿色化学潜力。
2. 从代谢产物中分离：在早期研究中，UA可从摄入富含鞣花单宁饲料的动物（如兔子）的尿液或粪便中提取分离，但此法效率低，不适用于规模化生产。
大量临床前研究证实，尿石素A具有多方面的药理活性，其核心在于调节细胞稳态、清除受损组分和抑制异常增殖。
抗炎与抗氧化活性：UA能显著抑制脂多糖（LPS）等诱导的巨噬细胞中促炎因子（如TNF-α, IL-6, IL-1β）和一氧化氮（NO）的产生。其抗氧化作用不仅体现在直接清除自由基，更在于通过激活细胞自身的抗氧化防御系统（如NRF2通路），上调超氧化物歧化酶（SOD1）、过氧化氢酶（CAT）、血红素加氧酶-1（HMOX1）等抗氧化酶的表达，从而增强细胞对氧化应激的抵抗能力。
抗增殖与促凋亡活性：UA对多种癌细胞系（如前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌）表现出生长抑制和促凋亡作用。其机制包括诱导细胞周期阻滞（通常在G1期或G2/M期），抑制DNA合成关键酶，以及激活线粒体途径和死亡受体途径的凋亡信号。这种选择性毒性（对癌细胞作用强于正常细胞）使其具有潜在的抗癌应用价值。
诱导自噬与线粒体自噬：这是UA最受关注的特性之一。UA能有效激活细胞自噬，特别是选择性清除功能失调线粒体的线粒体自噬。通过“更新”细胞能量工厂，UA改善了细胞的代谢健康，减少了由受损线粒体产生的过量活性氧，这对于衰老和退行性疾病至关重要。
抗衰老与延长健康寿命：基于上述清除受损组分、增强应激抵抗和改善代谢的功能，UA在多种模式生物（如线虫、小鼠）中展现出延长健康寿命和改善衰老相关表型的能力。它能改善老年动物的肌肉功能（抗少肌症）、增强运动耐力、减少衰老相关炎症（炎性衰老），并改善认知功能。
心血管与代谢保护：在动物模型中，UA显示出改善内皮功能、减轻动脉粥样硬化斑块、降低血糖和改善胰岛素敏感性的作用，提示其在代谢综合征和心血管疾病防治方面的潜力。
尿石素A的多重药理活性源于其对细胞信号网络的系统性调节，其核心作用机制与能量感知、应激应答和衰老调控通路密切相关。
激活AMPK/SIRT1轴：UA被证实是AMP活化蛋白激酶（AMPK）和去乙酰化酶SIRT1的有效激活剂。AMPK是细胞的能量感受器，在能量不足时被激活；SIRT1则依赖于NAD+，参与代谢和应激抵抗的调控。UA可能通过影响线粒体功能间接提升AMP/ATP比值和NAD+水平，从而激活AMPK和SIRT1。这一轴的激活是UA诱导自噬（通过ULK1磷酸化等）、促进脂肪酸氧化、抑制炎症（如抑制NF-κB）和增强抗氧化防御（通过激活下游的FOXO1、PGC-1α）的核心机制。
调控NRF2/ARE抗氧化通路：UA能促进核因子E2相关因子2（NRF2）从细胞质向细胞核转位，与抗氧化反应元件（ARE）结合，驱动包括SOD1、CAT、HMOX1在内的一系列II相解毒酶和抗氧化蛋白的转录表达，这是其增强细胞氧化应激抵抗力的关键分子基础。
影响细胞周期与凋亡相关蛋白：UA通过上调周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21（由CDKN1A基因编码）等蛋白，导致细胞周期阻滞。同时，它能调节Bcl-2家族蛋白的平衡（促凋亡蛋白Bax/Bak上调，抗凋亡蛋白Bcl-2下调），并可能通过p53（TP53）依赖或非依赖途径，激活caspase级联反应，诱导细胞凋亡。
端粒维护的潜在作用：有研究提示，UA可能通过激活SIRT1等途径，对端粒酶（TERT）活性或端粒稳定性产生间接的积极影响，但这方面仍需更多直接证据。
诱导线粒体自噬：UA诱导的线粒体自噬被认为部分依赖于AMPK的激活，以及PINK1/Parkin等经典线粒体自噬通路的参与。通过清除功能失调的线粒体，UA从根本上改善了细胞的代谢健康和生存能力。
综上所述，UA通过作用于AMPK、SIRT1、NRF2、FOXO1、TP53、CDKN1A等关键靶点，形成了一个协同的网络，共同促进了细胞的自噬性清理、能量平衡、抗氧化防御和基因组稳定，从而对抗衰老及相关疾病。
尽管尿石素A在临床前研究中显示出巨大潜力，但其成药性仍面临一些挑战，药代动力学特征是其转化应用必须厘清的问题。
药代动力学特征：
- 吸收：UA口服后主要在小肠和结肠吸收。由于其前体（鞣花单宁/鞣花酸）需经肠道菌群代谢，其吸收速率和程度受个体肠道菌群组成影响显著，个体差异大。其较低的水溶性也可能限制溶出和吸收。
- 分布：动物研究表明，UA口服后能广泛分布于多个组织，包括肌肉、心脏、肝脏、肾脏和脂肪组织。但其血脑屏障透过性低，脑内浓度有限。
- 代谢：UA在体内主要经历II相结合反应，如葡萄糖醛酸化和硫酸化，形成相应的结合物。这些结合物是其血浆和尿液中的主要存在形式。
- 排泄：UA及其代谢物主要通过尿液和粪便排出体外，消除半衰期因物种和剂型而异，在啮齿类动物中为数小时。
成药性挑战与策略：
1. 溶解度与生物利用度：低水溶性是限制UA口服生物利用度的主要瓶颈。目前的研究策略包括：制剂学手段，如制备纳米晶体、脂质体、胶束、环糊精包合物等，以提高其溶出度和肠道渗透性；前药策略，设计水溶性更好的衍生物；以及联合给药，与促进吸收的辅料（如胡椒碱）同用。
2. 来源与生产的稳定性：依赖个体肠道菌群转化不可控。开发标准化、高纯度的化学/生物合成工艺，或直接使用UA制剂，是确保药效一致性的必然选择。
3. 个体差异：针对“非生产者”人群，直接补充UA比补充石榴提取物可能更为有效和可靠。
目前已有人体临床试验使用高纯度UA制剂（如Mitopure®），初步证实了其在人体中的安全性和对肌肉线粒体健康的改善作用，为其进一步开发奠定了基础。
尿石素A的临床应用前景广阔，主要聚焦于与衰老和细胞功能衰退相关的慢性疾病领域。
未来的研究方向应包括：
- 深入机制探索：寻找更直接的分子靶点，阐明其组织特异性效应。
- 高级剂型开发：针对生物利用度和靶向递送进行创新制剂研究。
- 大规模临床验证：开展多中心、随机对照的II/III期临床试验，确证其在特定适应症（如少肌症）中的疗效和长期安全性。
- 个性化应用：结合肠道菌群检测，实现精准营养或用药。
尿石素A作为肠道微生物与膳食成分互作产生的神奇分子，完美诠释了“微生物组-宿主共代谢”在健康维护中的重要性。从石榴等普通食物出发，经过肠道菌群的生物转化，最终生成能深刻影响细胞能量代谢、自噬过程和衰老路径的活性物质，这一过程本身即充满了自然智慧。其多靶点、网络化调节的作用特点，使其在对抗多因素复杂性疾病（如衰老及相关退行性疾病）方面具有独特优势。尽管在成药性上面临着溶解度、生物利用度等挑战，但随着制剂技术和合成生物学的发展，这些障碍正被逐步克服。当前的人体临床研究已展现出积极信号。展望未来，尿石素A有望从一个备受瞩目的科研分子，成长为改善人类健康寿命、防治慢性疾病的新型干预手段，为天然产物的现代化和转化医学提供典范。
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