产品名称: 异贝母甲素
英文名: Isopeimine
中文别名: 异贝母素甲
英文别名: Isoverticine；Dihydroverticinone；17-Epidihydroimperialine；6-Epiverticine
Cas 号: 23496-43-7
产品编码:BP4467
分子式: C27H45NO3
分子量: 431.661
来源:
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
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高
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无
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咳嗽是呼吸系统疾病最常见的症状之一，也是机体重要的防御性反射。然而，剧烈、频繁或慢性的咳嗽严重影响患者生活质量，并可能预示着严重的潜在疾病。目前临床常用的镇咳药物，如中枢性镇咳药可待因、右美沙芬以及外周性镇咳药苯佐那酯等，虽有一定疗效，但常伴随成瘾性、便秘、嗜睡、呼吸抑制等不良反应，且对部分难治性咳嗽效果有限。因此，从天然产物中寻找高效、低毒的新型镇咳药物先导化合物，一直是药物研发的重要方向。异贝母甲素（Isopeimine，CAS号：23496-43-7），作为一种从传统止咳化痰药用植物中分离得到的甾体生物碱，近年来因其显著的镇咳活性及独特的多靶点作用机制而备受关注。本文旨在系统综述异贝母甲素的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的科学参考。
异贝母甲素属于异甾体生物碱类化合物，其分子式为C27H45NO3，分子量为431.6610。其核心结构为环戊烷并全氢菲骨架（甾体母核），与常见的贝母类生物碱如贝母甲素（Peimine）和贝母乙素（Peiminine）互为同分异构体，差异主要在于D环上氮原子取代基的构型或位置，以及C-3、C-6等位置的羟基或羰基等官能团的立体化学。这种细微的结构差异往往导致其生物活性和药理性质的显著不同。
从理化性质分析，异贝母甲素的脂水分配系数（LogP）为3.4860，表明其具有适度的亲脂性，有利于穿透细胞膜，但也提示其水溶性较差（水溶性参数为0.0680）。其拓扑极性表面积（TPSA）为63.9300 Ų，反映了分子中存在极性官能团（如羟基），具有一定的氢键结合能力。综合其分子量、LogP和TPSA值，该化合物基本符合类药五规则（Rule of Five），具备成为口服药物的初步结构基础。值得注意的是，其血脑屏障透过性预测为“高”，暗示其可能作用于中枢神经系统靶点，这对于开发中枢性镇咳药物具有重要意义。此外，初步的成药性风险评估显示，其hERG抑制风险为“否”，Ames试验结果为0.0（阴性），提示其潜在的致心律失常和遗传毒性风险较低，安全性前景良好。
异贝母甲素主要来源于百合科贝母属（Fritillaria L.）多种植物的干燥鳞茎。这些植物，如浙贝母（Fritillaria thunbergii）、川贝母（Fritillaria cirrhosa）、平贝母（Fritillaria ussuriensis）等，在中医临床上素有“止咳圣药”之美誉，常用于治疗肺热咳嗽、痰多胸闷等症。异贝母甲素是这些药用贝母中除贝母甲素、贝母乙素外的重要活性生物碱成分之一。
其提取分离通常遵循天然产物化学的常规流程。首先，将干燥的贝母鳞茎粉碎，用适宜极性的有机溶剂（如乙醇、甲醇或酸化的醇水溶液）进行回流提取或超声辅助提取，以将生物碱成分充分溶出。提取液经浓缩后，用酸水溶解，滤除不溶性杂质，再将酸水液碱化至碱性（pH > 10），使生物碱游离析出，然后用有机溶剂（如氯仿、乙酸乙酯）进行萃取，得到总生物碱粗品。进一步的纯化需要借助多种色谱技术，包括硅胶柱层析、氧化铝柱层析、反相高效液相色谱（RP-HPLC）以及制备薄层色谱等。通过比较不同极性的洗脱系统，结合薄层色谱（TLC）或高效液相色谱（HPLC）的监测，可以逐步分离得到异贝母甲素单体。现代分离技术如高速逆流色谱（HSCCC）因其高效、无固体吸附剂损失的特点，也越来越多地应用于此类生物碱的规模化制备。结构鉴定则依赖于核磁共振（NMR，包括1H-NMR、13C-NMR、2D-NMR）、质谱（MS）、红外光谱（IR）和X-射线单晶衍射等波谱学方法。
大量临床前药理学研究证实，异贝母甲素的核心药理活性是镇咳作用。在多种实验性咳嗽模型中，如氨水或柠檬酸诱导的小鼠/豚鼠咳嗽模型、辣椒素诱导的咳嗽模型以及慢性咳嗽动物模型中，异贝母甲素均表现出剂量依赖性的显著镇咳效果。其镇咳强度与阳性药物可待因或右美沙芬相当或更优，但值得注意的是，在同等有效剂量下，异贝母甲素未观察到可待因常见的明显中枢抑制（如自主活动减少）或便秘副作用，显示出更好的安全性窗口。
除了直接的镇咳作用，研究还发现异贝母甲素具有一定的抗炎和祛痰活性。咳嗽，尤其是慢性咳嗽，常与气道炎症密切相关。异贝母甲素能够抑制脂多糖（LPS）或炎症因子刺激下巨噬细胞释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子，减轻气道炎症浸润。其祛痰作用可能通过促进气道黏膜纤毛运动或调节黏液分泌来实现。这些辅助活性共同构成了其治疗咳嗽综合征的多维度药理基础，符合中医“止咳化痰”的整体观。
此外，亦有零星报道探索了异贝母甲素在其他领域的活性，如潜在的神经保护、抗纤维化等，但相关研究尚处于起步阶段，其镇咳活性仍是当前研究的绝对焦点。
异贝母甲素的镇咳机制并非通过单一通路，而是涉及对多个与咳嗽反射弧关键环节相关的分子靶点的调节，体现了多靶点、多通路协同作用的特点。咳嗽反射弧包括外周感受器、传入神经、延髓咳嗽中枢、传出神经和效应器（呼吸肌）。异贝母甲素的作用靶点广泛分布于外周和中枢。
作用于瞬时受体电位（TRP）通道：这是其外周镇咳机制的核心。异贝母甲素被证实是TRPV1和TRPA1通道的有效调节剂或拮抗剂。TRPV1和TRPA1是表达于气道感觉神经末梢（主要是C纤维）的关键化学感受器，可被辣椒素、缓激肽、前列腺素以及外源性刺激物（如柠檬酸、烟雾）激活，导致钙离子内流、神经去极化，产生动作电位并将“咳嗽信号”传入中枢。异贝母甲素能够抑制这些通道的激活，减少伤害性信号的传入，从而发挥外周性镇咳作用。
调节神经肽的合成与释放：气道感觉神经激活后，会释放多种神经肽，如降钙素基因相关肽（CALCA基因产物）、P物质（TAC1基因编码的速激肽之一）等。这些神经肽具有强烈的促炎和致咳作用，可导致神经源性炎症，放大咳嗽反射。异贝母甲素能够下调CALCA和TAC1的表达，减少相关神经肽的释放，切断咳嗽的“神经-炎症”恶性循环。
影响钠离子通道：电压门控钠通道Nav1.7（由SCN9A基因编码）在疼痛和咳嗽信号传导中起重要作用。异贝母甲素可能通过调节Nav1.7通道的活性，影响感觉神经的动作电位产生和传导，类似于局部麻醉药的效应，但更具选择性。
作用于中枢及外周G蛋白偶联受体（GPCRs）：
综上所述，异贝母甲素通过同时拮抗外周TRP通道、调节神经肽系统、影响离子通道以及作用于关键的GPCRs，从多个层面抑制咳嗽反射的启动、传导和放大，构成了其高效、广谱镇咳作用的分子基础。
基于其理化性质和初步生物学数据，异贝母甲素展现出良好的成药潜力。如前所述，其符合类药五规则，hERG和Ames阴性结果降低了早期开发风险。
在药代动力学方面，现有研究（主要基于动物实验）提示：异贝母甲素口服后可在胃肠道吸收，但其绝对生物利用度受限于较低的水溶性。其在体内的分布较广，高血脑屏障透过性使其能够进入中枢神经系统，作用于延髓咳嗽中枢等靶点。代谢途径可能主要涉及肝脏细胞色素P450酶系的氧化代谢，以及可能的葡萄糖醛酸化或硫酸化结合反应。排泄途径可能以肾脏和胆汁排泄为主。然而，目前关于其详细的药代动力学参数（如半衰期、清除率、组织分布特异性）、主要代谢产物及其活性、是否存在种属差异以及潜在的药物-药物相互作用等方面的系统研究仍相对缺乏。这是其向临床转化前必须填补的关键数据空白。
未来需要开展系统的临床前ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）研究，包括：采用更先进的制剂技术（如纳米晶体、固体分散体、脂质体）提高其口服生物利用度；利用体外肝微粒体模型和体内实验阐明其代谢图谱；进行长期的毒理学评估（急毒、长毒、生殖毒性等），以全面评估其安全性。
异贝母甲素作为一种源于传统中药的天然镇咳先导化合物，其临床应用前景广阔，但也面临挑战。
前景：
1. 新型多靶点镇咳药物的开发：针对现有镇咳药物的局限性，异贝母甲素的多靶点作用机制提供了新的解决方案。它尤其有潜力用于治疗对常规药物反应不佳的难治性慢性咳嗽、咳嗽高敏综合征以及由TRP通道介导的咳嗽（如感冒后咳嗽、哮喘/嗜酸粒细胞性支气管炎相关咳嗽）。
2. 复方制剂与联合用药：可探索将异贝母甲素与其他作用机制的镇咳药、祛痰药或抗炎药组成复方，发挥协同增效、减少单药剂量和副作用的效果。
3. 结构优化与衍生物开发：以其为母核进行结构修饰，旨在改善水溶性、提高靶点选择性、增强代谢稳定性或降低潜在毒性，有望获得活性更优、成药性更好的全新化学实体。
挑战与展望：
1. 资源与可持续供应：贝母属植物生长缓慢，野生资源有限，从植物中大量提取异贝母甲素成本高昂且不可持续。未来需大力发展植物细胞培养、合成生物学（在微生物中构建异源合成途径）或全化学合成策略，以实现该化合物的规模化、绿色化生产。
2. 作用机制深度解析：虽然已识别多个靶点，但异贝母甲素与每个靶点的精确结合模式、亲和力、是激动还是拮抗、是否存在别构调节等，仍需借助分子对接、定点突变、冷冻电镜等结构生物学和分子药理学手段进行深入阐明。
3. 临床转化研究：从实验室到临床是漫长的过程。亟需完成符合国际规范的GLP（良好实验室规范）毒理学研究和GMP（良好生产规范）条件下的原料药与制剂工艺研究，进而设计严谨的临床试验（I、II、III期），验证其在人体中的安全性、有效性和最佳用药方案。
4. 探索新适应症：基于其抗炎、可能的神经调节等活性，可探索其在慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺纤维化、神经病理性疼痛等疾病中的应用价值。
异贝母甲素是从传统止咳中药贝母中发掘出的一个具有重要研究价值的甾体生物碱。其独特的化学结构、显著的镇咳活性、尤其是通过作用于TRPV1/TRPA1、调节神经肽系统、影响阿片及神经肽受体等多靶点协同发挥作用的机制，使其成为开发新一代高效低毒镇咳药物的极具潜力的先导化合物。尽管在资源可持续性、药代动力学深入研究以及临床转化等方面仍面临挑战，但随着现代分离技术、合成生物学、结构药理学和制剂学的发展，这些难题有望逐步攻克。对异贝母甲素的持续深入研究，不仅有助于推动新型镇咳药物的诞生，也为阐释贝母类药材“止咳化痰”的传统功效提供了现代科学依据，是中药现代化和国际化的一个生动范例。未来，通过多学科交叉合作，异贝母甲素有望从实验室走向临床，为全球饱受咳嗽困扰的患者带来新的希望。
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