6-羟基山柰酚-3,6,7-三-O-葡萄糖苷

产品名称: 6-羟基山柰酚-3,6,7-三-O-葡萄糖苷
英文名: 6-Hydroxykaempferol-3,6,7-triglucoside
中文别名:  6-羟基山奈酚-3,6,7-三-O-葡萄糖苷
英文别名:
Cas 号: 145134-62-9
产品编码:BPF2521
分子式: C₃₃H₄₀O₂₂
分子量: 788.661
来源:
物理性状:
化合物类型: Flavonoids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，长期以来在人类健康维护和疾病治疗中扮演着不可替代的角色。黄酮类化合物，作为植物次生代谢产物中最大的一类，因其广泛而显著的生物活性，尤其是抗氧化、抗炎、抗肿瘤及心血管保护作用，而备受关注。在众多黄酮类化合物中，山柰酚（Kaempferol）及其衍生物因其核心结构的多羟基取代模式，展现出独特的化学与生物学特性。6-羟基山柰酚-3,6,7-三-O-葡萄糖苷（6-Hydroxykaempferol-3,6,7-triglucoside，以下简称6HK-3,6,7-Glc）是一种高度糖基化的黄酮醇苷，其结构特征在于山柰酚母核的C-3、C-6和C-7位点分别连接一个葡萄糖基团，并且在C-6位额外存在一个羟基。这种独特的“多羟基、多糖基”结构赋予了该化合物卓越的亲水性和潜在的生物活性。

尽管6HK-3,6,7-Glc在自然界中的分布相对有限，主要存在于某些特定的药用植物和蔬菜中，但其在抗氧化应激相关疾病中的潜力正逐渐被揭示。氧化应激是多种慢性疾病，包括心血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病及其并发症、皮肤老化及癌症的共同病理生理基础。因此，寻找高效、低毒的天然抗氧化剂一直是药理学研究的热点。6HK-3,6,7-Glc凭借其强大的自由基清除能力和对多条抗氧化信号通路的调控作用，显示出作为先导化合物或膳食补充剂的巨大潜力。本文旨在系统综述6-羟基山柰酚-3,6,7-三-O-葡萄糖苷的化学结构、植物来源、提取工艺、药理活性、作用机制、成药性特征及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究与开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

6-羟基山柰酚-3,6,7-三-O-葡萄糖苷的化学结构基于黄酮醇母核——山柰酚。山柰酚（3,5,7,4'-四羟基黄酮）本身具有一个经典的C6-C3-C6骨架，即两个苯环（A环和B环）通过一个含氧杂环（C环）连接。6HK-3,6,7-Glc的结构特殊性体现在以下三个方面：首先，在A环的C-6位引入了额外的羟基（-OH），使其成为六羟基取代的黄酮醇（6-羟基山柰酚）；其次，C-3、C-6和C-7位的羟基均被β-D-葡萄糖基团所取代，形成了三糖苷。这种结构使其分子量高达788.66 Da，远远超过大多数小分子黄酮苷元。

从理化性质来看，该化合物的亲水性极强。其计算所得的脂水分配系数（LogP）为-1.8760，表明其在水相中的溶解度远高于脂相。这一特性与其拓扑极性表面积（TPSA）高达368.81 Ų密切相关。TPSA反映了分子中极性原子（如氧、氮）及其相连氢原子的表面积总和，通常用于预测分子的跨膜吸收能力。一个TPSA大于140 Ų的分子通常被认为难以被动扩散穿过细胞膜。6HK-3,6,7-Glc的TPSA值远超此阈值，提示其细胞膜通透性极低，口服生物利用度可能面临挑战。然而，其水溶性（4.9928）良好，这为其在血浆中的分布和通过特定转运体（如葡萄糖转运蛋白GLUTs或钠-葡萄糖协同转运蛋白SGLTs）的主动转运提供了可能。此外，该化合物对血脑屏障的穿透能力被预测为低，这限制了其在中枢神经系统疾病中的直接应用，但同时也降低了潜在的神经毒性风险。在安全性方面，初步预测显示其对hERG钾通道的抑制风险较低（否），且在Ames试验中结果为0.0，提示其无明显的致突变性，这为其作为候选药物的安全性评估提供了有利的起点。

植物来源与提取方法

6-羟基山柰酚-3,6,7-三-O-葡萄糖苷在自然界中并非广泛存在，其来源主要集中于少数特定的植物科属。目前文献报道的主要来源包括：

1. 菊科植物：例如，红花（Carthamus tinctorius L.） 的花瓣是6HK-3,6,7-Glc的经典来源。红花作为一种传统活血化瘀中药，其化学成分复杂，其中黄酮类化合物是其主要活性成分之一。此外，雪莲（Saussurea involucrata） 等菊科植物中也含有该化合物。
2. 十字花科蔬菜：西兰花（Brassica oleracea var. italica） 的嫩芽和花球中富含多种黄酮苷，6HK-3,6,7-Glc是其中一种重要的抗氧化成分。这也是该化合物作为膳食抗氧化剂受到关注的原因之一。
3. 其他植物：槐角（Sophora japonica L.）、银杏（Ginkgo biloba L.） 以及某些豆科植物的叶片或种子中也曾有报道。

提取方法的选择直接影响6HK-3,6,7-Glc的得率和纯度。鉴于其高水溶性和热稳定性，传统的溶剂提取法依然有效，但需优化条件以最大化提取效率。

• 溶剂提取法：通常采用极性溶剂，如甲醇、乙醇或水-醇混合体系。由于该化合物极性大，高比例的水或低浓度乙醇（如50-70%乙醇）往往能获得更好的提取效果。提取过程常采用加热回流或超声辅助提取，以提高传质效率。提取液经浓缩后，可通过液-液萃取（如用乙酸乙酯或正丁醇萃取）进行初步纯化，去除脂溶性杂质。
• 现代提取技术：为了进一步提高效率和减少溶剂消耗，微波辅助提取和加压溶剂萃取等技术也被应用于黄酮苷的提取。这些方法通过破坏细胞壁结构，加速目标成分的溶出。
• 分离纯化：粗提物中的6HK-3,6,7-Glc需要经过多步色谱技术进行分离纯化。常用的方法包括：
  • 大孔吸附树脂：如D101、AB-8等型号，通过吸附-解吸过程富集黄酮苷类成分。
  • 聚酰胺柱色谱：利用聚酰胺与黄酮类化合物形成氢键的特性进行分离，是分离黄酮苷的经典方法。
  • 制备型高效液相色谱：对于高纯度样品的制备，尤其是结构类似物的分离，制备型HPLC是最终的选择。通常采用反相C18柱，以水-乙腈或水-甲醇体系为流动相，通过梯度洗脱实现分离。

药理活性研究

6-羟基山柰酚-3,6,7-三-O-葡萄糖苷的药理活性研究主要集中在其强大的抗氧化能力上，并由此衍生出对多种氧化应激相关疾病的潜在干预作用。

1. 抗氧化活性

这是6HK-3,6,7-Glc最核心、研究最深入的药理活性。其抗氧化机制是多方面的：

• 直接自由基清除：分子结构中的多个酚羟基（尤其是B环的4'-OH和A环的5-OH、6-OH）是优良的氢原子供体，能够直接中和活性氧（ROS）和活性氮（RNS），如羟基自由基（·OH）、超氧阴离子（O₂⁻·）、过氧亚硝酸根（ONOO⁻）等。体外化学实验（如DPPH、ABTS、FRAP法）已证实其具有显著的抗氧化能力，其活性甚至优于一些经典的抗氧化剂如维生素C或维生素E。
• 螯合金属离子：黄酮类化合物能够螯合过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺），从而抑制Fenton反应，减少·OH的生成，从源头上阻断氧化链式反应。
• 激活内源性抗氧化系统：这是其在细胞层面发挥长效抗氧化作用的关键。研究表明，6HK-3,6,7-Glc能够上调多种抗氧化酶的表达和活性，包括超氧化物歧化酶（SOD1, SOD2）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1）。这些酶构成了细胞抵抗氧化损伤的第一道防线。

2. 皮肤保护与抗光老化

皮肤是氧化应激的主要靶器官之一，紫外线（UV）辐射是导致皮肤光老化和皮肤癌的主要外源性因素。6HK-3,6,7-Glc在皮肤保护方面展现出巨大潜力：

• 抑制基质金属蛋白酶（MMPs）：UV辐射会诱导皮肤成纤维细胞中MMPs（如MMP1和MMP3）的过度表达，导致胶原蛋白和弹性蛋白的降解，是皮肤松弛、皱纹形成的主要原因。6HK-3,6,7-Glc能够显著抑制UVB诱导的MMP1和MMP3的表达和活性，从而保护皮肤细胞外基质的完整性。
• 抑制酪氨酸酶（TYR）：酪氨酸酶是黑色素合成的关键限速酶，其活性异常增高会导致色素沉着（如黄褐斑、雀斑）。研究发现，6HK-3,6,7-Glc能够有效抑制酪氨酸酶的活性，减少黑色素的生成，显示出作为美白活性成分的潜力。
• 减轻氧化损伤：通过清除UV辐射产生的过量ROS，保护皮肤角质形成细胞和成纤维细胞免受氧化应激诱导的凋亡和DNA损伤。

3. 抗炎活性

氧化应激与炎症反应密切相关，互为因果。6HK-3,6,7-Glc的抗氧化活性也为其抗炎作用奠定了基础。研究表明，该化合物能够抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞中促炎因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）和一氧化氮（NO）的产生。其机制可能与抑制NF-κB信号通路的激活有关。

4. 心血管保护

氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）是动脉粥样硬化发生发展的关键因素。6HK-3,6,7-Glc能够通过其抗氧化活性，抑制LDL的氧化修饰。此外，它还能保护血管内皮细胞免受氧化应激损伤，维持血管的正常舒张功能，并可能通过抑制血小板聚集来发挥抗血栓作用。

作用机制与分子靶点

6-羟基山柰酚-3,6,7-三-O-葡萄糖苷的药理作用并非仅依赖于直接的化学反应，而是通过精准调控细胞内多条信号通路来实现的。其核心机制主要围绕核因子E2相关因子2（NRF2） 信号通路展开。

1. NRF2/ARE信号通路的激活

NRF2是细胞应对氧化应激和亲电性物质的核心转录因子。在生理状态下，NRF2与胞质中的抑制蛋白KEAP1结合，处于被泛素化降解的失活状态。当细胞暴露于氧化应激或亲电性化合物时，KEAP1的构象发生改变，释放NRF2。活化的NRF2转位进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动下游一系列保护性基因的转录。

6HK-3,6,7-Glc被证实是NRF2的有效激活剂。其作用机制可能包括：
- 直接修饰KEAP1：化合物中的酚羟基可能被氧化成醌类结构，进而与KEAP1蛋白上的半胱氨酸残基（如Cys151, Cys273, Cys288）发生共价结合，导致KEAP1构象变化，从而释放NRF2。
- 激活上游激酶：通过激活PI3K/Akt、MAPK（如ERK, JNK, p38）等上游信号通路，磷酸化NRF2或KEAP1，促进NRF2的核转位。

通过激活NRF2，6HK-3,6,7-Glc能够上调一系列抗氧化酶和解毒酶的表达，这正是其发挥长效、广谱保护作用的关键。这些靶基因包括：
- 抗氧化酶：SOD1（铜锌超氧化物歧化酶）、SOD2（锰超氧化物歧化酶）、CAT（过氧化氢酶）、GPX1（谷胱甘肽过氧化物酶1）、HMOX1（血红素加氧酶1）。HMOX1的产物胆绿素/胆红素和一氧化碳均具有抗氧化和抗炎活性。
- 解毒酶：谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）、醌氧化还原酶1（NQO1）等。

2. 对MMPs和TYR的调控

• 抑制MMP1/MMP3：除了通过清除ROS间接抑制MMPs的激活外，6HK-3,6,7-Glc还可能通过抑制MAPK（如JNK, p38）和AP-1（激活蛋白-1）转录因子的活性，直接下调MMP1和MMP3的基因转录。AP-1是调控MMPs表达的关键转录因子，其活性受MAPK通路调控。
• 抑制TYR：6HK-3,6,7-Glc对酪氨酸酶的抑制作用可能涉及两个方面：一是直接与酶活性中心的铜离子螯合，竞争性抑制其催化活性；二是通过抑制TYR的基因表达或加速其降解，从而减少酶的蛋白水平。

3. 关键分子靶点总结

综上所述，6HK-3,6,7-Glc的主要分子靶点可归纳为：
- 上游信号分子：KEAP1、PI3K、Akt、MAPKs（ERK, JNK, p38）。
- 核心转录因子：NRF2（NFE2L2）。
- 效应蛋白：SOD1、SOD2、CAT、GPX1、HMOX1、MMP1、MMP3、TYR。

这种多靶点、多通路的调控模式，使得6HK-3,6,7-Glc能够从多个层面协同抵抗氧化应激，发挥综合保护效应。

成药性评价与药代动力学

将6-羟基山柰酚-3,6,7-三-O-葡萄糖苷从实验室推向临床应用，必须对其成药性进行严格评估。基于其理化性质和初步的药代动力学预测，该化合物面临显著的挑战，但也存在独特的机遇。

1. 成药性优势

• 高水溶性：LogP为-1.8760，水溶性良好（4.9928），这有利于其在水性介质（如血浆、细胞外液）中的溶解和分布，避免了因溶解度差导致的生物利用度问题。
• 低毒性：初步预测显示其无hERG抑制活性（心脏毒性风险低）和Ames试验阴性（无致突变性），表明其具有较好的安全性窗口。
• 明确的靶点机制：以NRF2为核心的多靶点作用机制清晰，符合现代药物研发对作用机制明确的要求。

2. 成药性挑战

• 极低的膜通透性：这是6HK-3,6,7-Glc成药性面临的最大障碍。其分子量（788.66 Da）远超过“五规则”（Lipinski’s Rule of Five）中分子量<500的阈值，且TPSA高达368.81 Ų。这些特征决定了其难以通过被动扩散方式穿过细胞膜，导致口服吸收差，生物利用度极低。
• 血脑屏障穿透性低：限制了其在阿尔茨海默病、帕金森病等中枢神经系统疾病中的应用。
• 代谢稳定性：作为多糖苷，其在胃肠道中可能被肠道菌群或刷状缘酶水解，逐步脱去糖基，生成次级苷或苷元。这种代谢过程既可能降低其原形药物的暴露量，也可能使其转化为活性更高的代谢物（如6-羟基山柰酚）。因此，其药效究竟是源于原型还是代谢物，需要深入研究。

3. 药代动力学特征（预测与初步研究）

• 吸收：口服吸收差，生物利用度低。可能通过肠道中的葡萄糖转运体（如SGLT1）进行有限的主动转运。
• 分布：由于水溶性高，主要分布在细胞外液和血液中。与血浆蛋白的结合率可能较低。
• 代谢：主要在肠道和肝脏发生代谢。代谢途径包括：去糖基化（生成6-羟基山柰酚-3,6-二葡萄糖苷、6-羟基山柰酚-3-葡萄糖苷或苷元）、甲基化、硫酸化和葡萄糖醛酸化。
• 排泄：主要以代谢产物的形式通过胆汁和尿液排泄。

4. 改善成药性的策略

鉴于其口服生物利用度低的瓶颈，未来的药物开发策略应着重于：
- 前药设计：将分子中的羟基进行酯化或醚化修饰，提高其脂溶性，使其能够通过被动扩散吸收，进入体内后再被酯酶或酶解转化为活性原型。
- 纳米制剂：利用脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒等纳米载体技术，包载该化合物，提高其口服吸收和靶向递送能力。
- 非口服给药途径：开发经皮给药制剂（如乳膏、凝胶）用于皮肤护理和抗光老化；或开发注射剂（如静脉注射）用于急性氧化应激损伤的治疗。
- 结构简化：保留核心活性基团（如6-羟基山柰酚），减少糖基数量，设计结构更简单、膜通透性更好的类似物。

临床应用前景与展望

尽管6-羟基山柰酚-3,6,7-三-O-葡萄糖苷在口服成药性方面存在挑战，但其独特的药理活性和良好的安全性，使其在特定领域的应用前景依然广阔。

1. 皮肤护理与化妆品领域

这是6HK-3,6,7-Glc最接近产业化的应用方向。其强大的抗氧化、抑制酪氨酸酶和抑制MMPs的活性，使其成为理想的抗衰老、美白、防晒活性成分。通过经皮给药途径（如添加到面霜、精华液、面膜中），可以绕过口服吸收的难题，直接作用于皮肤靶细胞。其高水溶性也使其易于配制在水基化妆品中。未来，开发含有6HK-3,6,7-Glc的纳米脂质载体或微乳制剂，以提高其皮肤渗透性和稳定性，将是研究热点。

2. 功能性食品与膳食补充剂

作为西兰花等十字花科蔬菜中的天然成分，6HK-3,6,7-Glc可以被视为一种膳食抗氧化剂。虽然其单体口服生物利用度低，但通过长期膳食摄入，其代谢产物（如6-羟基山柰酚）可能在体内累积并发挥系统性的抗氧化作用。将其开发为功能性食品原料或膳食补充剂，用于辅助预防与氧化应激相关的慢性疾病（如心血管疾病、糖尿病并发症），具有一定的市场潜力。需要强调的是，其功效需通过严谨的临床研究来验证。

3. 药物开发

对于需要系统给药的疾病，如急性肺损伤、缺血再灌注损伤、非酒精性脂肪性肝炎等，6HK-3,6,7-Glc需要通过制剂学手段解决其生物利用度问题。一旦成功开发出高效的口服或注射制剂，其作为NRF2激动剂的潜力将被充分释放。特别是，与目前临床在研的NRF2激动剂（如富马酸二甲酯、奥替普拉）相比，6HK-3,6,7-Glc作为天然产物，可能具有更好的安全性。

4. 未来研究方向

• 深入机制研究：利用基因敲除动物模型（如NRF2-/-小鼠）和细胞模型，进一步确证NRF2通路在其体内药效中的核心地位。同时，探索其是否还作用于其他信号通路（如SIRT1、FOXO）。
• 代谢物活性研究：系统研究其在体内的代谢产物，特别是6-羟基山柰酚苷元的活性，明确其真正的药效物质基础。
• 构效关系研究：通过合成一系列结构类似物，系统比较糖基数量、位置以及羟基取代模式对活性、溶解性和膜通透性的影响，为结构优化提供指导。
• 临床转化研究：开展小规模的临床预试验，首先在皮肤护理领域验证其安全性和有效性。然后，在合适的制剂技术支持下，探索其在特定疾病中的临床疗效。

结语

6-羟基山柰酚-3,6,7-三-O-葡萄糖苷作为一种结构独特的天然黄酮醇三糖苷，凭借其卓越的抗氧化活性、明确的NRF2信号通路调控机制以及对酪氨酸酶和基质金属蛋白酶的有效抑制，展现了在皮肤保护、抗衰老以及氧化应激相关疾病防治中的巨大潜力。其高水溶性、低毒性的特点为药物开发提供了良好的安全性基础。然而，其极低的膜通透性和口服生物利用度是其成药性面临的核心挑战。未来的研究应聚焦于通过制剂学手段（如纳米递送系统）或前药设计策略来克服这一瓶颈，同时深入探索其体内代谢过程及代谢物的活性。可以预见，随着研究的深入和技术的进步，6-羟基山柰酚-3,6,7-三-O-葡萄糖苷有望从一种实验室研究工具，逐步转化为具有实际应用价值的化妆品活性成分、功能性食品原料，乃至治疗氧化应激相关疾病的候选药物，为人类健康事业做出贡献。