短叶苏木酚酸

产品名称: 短叶苏木酚酸
英文名: Brevifolincarboxylic acid
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 18490-95-4
产品编码:BP1710
分子式: C₁₃H₈O₈
分子量: 292.199
来源: "Isol from Caesalpinia brevifolia, Mallotus repandus"
物理性状:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。

短叶苏木酚酸的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物长期以来一直是创新药物发现的重要源泉，其中酚类化合物因其广泛的生物活性而备受关注。短叶苏木酚酸（Brevifolincarboxylic acid， CAS号：18490-95-4）作为一种具有独特化学结构的酚酸类天然产物，近年来逐渐进入药理学研究者的视野。早期研究主要关注其植物来源与基础化学性质，而近十年的研究则逐步揭示了其在抗糖尿病、抗炎、抗肿瘤及抗氧化等多方面的药理潜力。该化合物最初从蔷薇科植物黄毛委陵菜（Duchesnea chrysantha）中分离得到，其结构特征预示了其可能作为活性氧清除剂和多种酶抑制剂的潜力。初步药理学数据显示，短叶苏木酚酸对α-葡萄糖苷酶、芳烃受体（AhR）等关键靶点具有抑制作用，并能有效清除活性氧（ROS），恢复肌管葡萄糖摄取活性，同时对肺癌和胃癌细胞表现出抗肿瘤效应。这些发现使其在糖尿病及其并发症、炎症性疾病（如关节炎）以及肿瘤的干预研究中展现出独特的价值。本文旨在系统综述短叶苏木酚酸的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制及成药性，以期为该化合物的深入研究和潜在应用提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

短叶苏木酚酸的化学名称为 3,4,8,9,10-五羟基-6-氧代-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-羧酸，分子式为 C14H8O9，分子量为 292.1990 g/mol。其核心结构是一个稠合的二苯并吡喃酮（黄酮类化合物的一个亚类）骨架，在1位连接一个羧基，并在多个位置（3,4,8,9,10位）被羟基取代。这种高度羟基化的酚酸结构是其表现出强抗氧化活性和与多种生物大分子相互作用的物质基础。

基于其化学结构计算的成药性相关参数显示，其脂水分配系数（LogP）为 0.6208，表明该化合物具有适度的亲脂性。拓扑极性表面积（TPSA）高达 145.2700 Ų，这主要归因于分子中众多的羟基和羧基，这些基团是氢键供体和受体，导致TPSA值偏大。其水溶性数值为 0.5394（通常指logS或相关指标），预示其具有一定的水溶性，但可能受pH值影响显著，因为在生理pH下其羧基可能发生解离。这些理化性质（高TPSA，中等LogP）共同决定了其穿越生物膜的能力有限，预测其血脑屏障透过性较低，这与其主要作用于外周系统的药理报道（如抗炎、降血糖）相吻合。安全性初步预测显示，其对hERG钾通道无抑制风险（hERG抑制：否），且Ames试验结果为0.6（通常数值<1表明致突变风险较低），提示其具有相对良好的早期安全性特征。

植物来源与提取方法

短叶苏木酚酸的主要天然来源是蔷薇科委陵菜属植物黄毛委陵菜（Duchesnea chrysantha）。该植物在传统医学中可能有应用历史，但针对短叶苏木酚酸的现代研究则始于从其全草或特定部位中进行的活性成分追踪分离。

提取方法通常遵循天然产物化学的常规流程。首先，将干燥的植物材料粉碎，采用中等极性溶剂（如甲醇、乙醇或丙酮）进行冷浸或加热回流提取，以充分萃取出酚酸类成分。获得的粗提物随后利用溶剂分配法（如乙酸乙酯-水分配）进行初步富集，短叶苏木酚酸多集中于乙酸乙酯部位。进一步的纯化依赖于各种色谱技术。常采用硅胶柱色谱，以氯仿-甲醇或二氯甲烷-甲醇的梯度洗脱系统进行初步分离。随后，结合反相色谱（如C18填料，以甲醇-水或乙腈-水为流动相）和制备型高效液相色谱（HPLC）进行精细纯化，最终获得高纯度的短叶苏木酚酸单体。提取与分离过程需注意避光和在较低温度下操作，以防止其酚羟基被氧化。除了黄毛委陵菜，后续研究也在同属其他植物或近缘科属植物中发现了该化合物或其衍生物的存在，但黄毛委陵菜目前仍是其主要和特征性的植物来源。

药理活性研究

大量体外和部分体内研究揭示了短叶苏木酚酸多方面的药理活性，主要集中于抗糖尿病、抗炎、抗肿瘤和抗氧化等领域。

1. 抗糖尿病活性： 短叶苏木酚酸是α-葡萄糖苷酶的有效抑制剂，其IC50值为323.46 μM。该酶位于小肠刷状缘，负责将寡糖分解为单糖以供吸收，抑制其活性可延缓碳水化合物消化，降低餐后血糖峰值，是II型糖尿病治疗的重要策略之一。此外，研究证实该化合物能够恢复被炎症因子或高糖环境抑制的肌管（骨骼肌细胞模型）的葡萄糖摄取活性，提示其可能通过改善外周组织的胰岛素敏感性发挥作用，这对于改善II型糖尿病的核心病理生理环节——胰岛素抵抗具有重要意义。

2. 抗炎活性： 短叶苏木酚酸在多种炎症模型中显示出显著效果。其抗炎作用与抑制关键促炎介质的产生密切相关。在针对关节炎等炎症性疾病的研究背景下，该化合物被证实能够下调肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、白介素-1β（IL-1β）等细胞因子的表达。这些细胞因子是驱动慢性炎症和组织破坏的核心信号分子。此外，它对环氧化酶-2（COX-2/PTGS2）也具有抑制作用，COX-2是前列腺素类炎症介质合成的限速酶，是非甾体抗炎药的主要作用靶点。

3. 抗肿瘤活性： 初步研究表明，短叶苏木酚酸对非小细胞肺癌和胃癌细胞系具有抑制增殖和诱导凋亡的抗肿瘤活性。其作用可能与诱导细胞周期阻滞、激活凋亡通路以及抑制肿瘤细胞迁移侵袭有关。虽然具体机制尚在深入探索中，但其多靶点特性（如抗氧化、抗炎、影响信号通路）可能共同贡献于其抗肿瘤效应。

4. 抗氧化与AhR抑制活性： 短叶苏木酚酸化学结构中的多个酚羟基使其成为有效的活性氧（ROS）清除剂，能够直接中和自由基，减轻氧化应激损伤。氧化应激是糖尿病并发症、神经退行性疾病和炎症过程的关键促进因素。另外，该化合物被鉴定为芳烃受体（AhR）的抑制剂。AhR是一个配体激活的转录因子，被环境毒素（如二噁英）异常激活后，会介导免疫毒性、促进炎症和肿瘤发生。抑制AhR的异常活化已成为治疗免疫炎症性疾病和某些癌症的新策略。

作用机制与分子靶点

短叶苏木酚酸的多重药理活性源于其与多个分子靶点和信号通路的相互作用，其作用机制呈现多靶点、网络化的特点。

1. 酶抑制作用：
* α-葡萄糖苷酶： 作为竞争性或非竞争性抑制剂，直接结合于该酶的活性位点或变构位点，阻碍其与底物（如麦芽糖、蔗糖）的结合，从而发挥降血糖作用。
* 环氧化酶-2（COX-2/PTGS2）： 通过抑制COX-2的活性，减少前列腺素E2（PGE2）等促炎介质的合成，这是其抗炎作用的重要分子基础。

2. 受体与信号通路调控：
* 芳烃受体（AhR）抑制： 短叶苏木酚酸可作为AhR的拮抗剂或反向激动剂，阻止外源性或内源性配体对AhR的激活，从而抑制AhR核转位及其下游基因（如CYP1A1）的表达，调节免疫和炎症反应。
* 核因子-κB（NF-κB）信号通路抑制： NF-κB是调控炎症、免疫和细胞存活的中心转录因子。短叶苏木酚酸能够抑制IκB激酶（IKK）的活性或影响IκBα的降解，阻止NF-κB（如p65/p50二聚体）向细胞核内转移，从而在转录水平上抑制TNF-α、IL-6、IL-1β、COX-2等众多促炎基因的表达。这是其对抗关节炎等慢性炎症性疾病的核心机制之一。
* 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路调节： 有研究提示，该化合物可能调节p38 MAPK、JNK和ERK等MAPK家族成员的磷酸化水平，这些通路与炎症反应、细胞应激和凋亡密切相关。

3. 细胞因子网络调节：
通过上述信号通路调控，短叶苏木酚酸能系统性地降低关键促炎细胞因子的水平，如TNF-α、IL-6和IL-1β。在关节炎病理中，它还能抑制基质金属蛋白酶（MMP-3和MMP-13）的表达，这两种酶是降解关节软骨细胞外基质（如胶原蛋白）的主要介质，其过度表达直接导致关节软骨破坏。

4. 氧化应激调控：
凭借其化学结构的还原能力，短叶苏木酚酸能直接清除超氧阴离子、羟基自由基等ROS，并可能上调细胞内源性抗氧化系统（如Nrf2/ARE通路），从而保护细胞免受氧化损伤。在糖尿病模型中，减轻氧化应激有助于改善胰岛β细胞功能和胰岛素信号转导。

综上所述，短叶苏木酚酸通过直接抑制特定酶、拮抗受体、干预关键炎症和氧化应激信号通路，形成一个协同作用的网络，共同发挥其抗糖尿病、抗炎和细胞保护效应。

成药性评价与药代动力学

尽管短叶苏木酚酸在体外展现了良好的生物活性，但其能否发展成为药物，还需经过系统的成药性评价。

1. 类药性初步分析： 根据“五规则”等经验性规则，其分子量（292）小于500，氢键供体（5个OH + 1个COOH）和氢键受体（9个O原子）数量较多，LogP值适中。其高TPSA和多个可解离基团是影响其膜渗透性和口服生物利用度的主要挑战。预测其血脑屏障透过性低，这限制了其用于中枢神经系统疾病，但对其外周作用（如关节炎、糖尿病）可能影响不大。

2. 药代动力学（ADME）预测与挑战：
* 吸收： 口服后，其羧基在胃酸环境中可能呈非解离态，有一定脂溶性，但在肠道中性环境下解离，离子形式不利于被动跨膜吸收。其吸收可能依赖于载体介导的转运或局限于肠道局部作用（如抑制α-葡萄糖苷酶）。
* 分布： 预测其血浆蛋白结合率可能较高（因酚酸结构），分布容积可能较小，主要分布于血液和细胞外液，难以进入细胞内靶点丰富的区域。
* 代谢： 作为酚酸类化合物，它可能是肝脏II相代谢酶（如葡萄糖醛酸转移酶、磺基转移酶）的底物，容易发生葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应，导致快速代谢失活和排泄。
* 排泄： 原型药物及其代谢物可能主要通过肾脏随尿液排泄。

3. 安全性初步数据： 现有的计算预测显示其无hERG通道抑制风险（心脏安全性良好），Ames试验结果也提示遗传毒性风险较低，这为其进一步开发提供了初步的安全窗口。但全面的急毒、长毒、生殖毒性等评价尚未见报道。

4. 制剂策略展望： 为提高其生物利用度，可能需要采用先进的制剂技术，例如制成前药（如酯化羧基以增加脂溶性和吸收，在体内水解为原药）、纳米晶体、脂质体或固体分散体等。针对其局部作用（如关节腔注射治疗关节炎），也可开发局部给药制剂。

临床应用前景与展望

短叶苏木酚酸的多靶点药理特性为其在多种疾病领域的应用提供了可能，但其走向临床仍面临机遇与挑战。

潜在临床应用方向：
1. II型糖尿病及其并发症： 作为α-葡萄糖苷酶抑制剂和胰岛素增敏剂（改善葡萄糖摄取），它可能用于糖尿病的一线或辅助治疗，尤其适用于以餐后高血糖为主的患者。其抗氧化和抗炎特性对防治糖尿病肾病、视网膜病变等慢性并发症具有潜在价值。
2. 炎症性疾病：
* 骨关节炎与类风湿关节炎： 通过抑制NF-κB、COX-2及促炎细胞因子（TNF-α, IL-1β, IL-6）和软骨降解酶（MMP-3, MMP-13），它可能成为一种新型的疾病修饰抗关节炎药物（DMARD），不仅缓解症状，还可能延缓关节结构破坏。可考虑开发口服制剂或关节腔内注射剂。
* 其他慢性炎症： 如炎症性肠病、动脉粥样硬化等，其抗炎和抗氧化机制也具有一定应用潜力。
3. 肿瘤辅助治疗： 其抗肿瘤活性虽处于早期研究阶段，但作为AhR抑制剂和抗氧化剂，可能用于预防化学致癌物诱导的肿瘤，或与常规化疗/放疗联用以减轻副作用、增敏疗效。
4. 代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）： 该疾病与胰岛素抵抗、氧化应激和炎症密切相关，短叶苏木酚酸的多重作用可能为其治疗提供新思路。

面临的挑战与未来研究方向：
1. 药代动力学优化： 这是其开发的最大瓶颈。需要通过结构修饰（如合成衍生物、前药）或创新制剂策略，显著提高其口服生物利用度和代谢稳定性。
2. 深入的作用机制研究： 需在更复杂的疾病动物模型和更系统的分子生物学层面，阐明其多靶点之间的主次关系和协同网络，明确其起效的关键通路。
3. 临床前与临床研究： 开展规范的药效学、毒理学、药代动力学动物实验，获得支持临床试验的完整数据包。最终需要通过随机对照临床试验验证其在人体中的有效性和安全性。
4. 来源与合成： 依赖于植物提取难以满足大规模药物开发需求，因此需要开发高效、经济的全合成或半合成工艺，或通过生物合成技术（如微生物发酵）进行生产。

结语

短叶苏木酚酸作为一种从传统药用植物中发现的天然酚酸化合物，凭借其独特的化学结构和多靶点作用机制，在抗糖尿病、抗炎、抗氧化及抗肿瘤等领域展现出令人瞩目的药理潜力。其通过抑制α-葡萄糖苷酶、AhR、COX-2，调控NF-κB等关键信号通路，下调TNF-α、IL-6等促炎因子，并发挥直接的抗氧化作用，构成了一个协同互作的生物活性网络。尽管其在成药性方面，尤其是口服吸收和代谢稳定性上面临挑战，但现代药物化学和药剂学技术为优化其性质提供了可能。未来研究应聚焦于通过结构修饰和制剂创新改善其药代动力学特性，并在更深入的机制研究和严谨的临床前评价基础上，探索其在糖尿病、关节炎等重大慢性疾病治疗中的实际应用价值。短叶苏木酚酸的研究历程，再次印证了天然产物作为先导化合物宝库在创新药物研发中的持久生命力。