葫芦巴碱

英文名: Trigonelline
中文别名: 葫芦巴碱
英文别名: N-Methylnicotinic betaine; Gynesis; Coffearin
Cas 号: 535-83-1
产品编码：BP1407
分子式: C₇H₇NO₂
分子量: 137.138
来源: Alkaloid from fenugreek (Trigonella foenum-graecum) (Leguminosae), Schumanniophyton magnificum (Rubiaceae), Mappia foetida, Strophanthus sp., Cannabis sativa and very many other spp.; also present in coffee beans, in many animals,

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。


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葫芦巴碱的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

在天然产物化学与药理学研究的广阔领域中，生物碱类化合物以其结构多样性和显著的生物活性，始终占据着核心地位。葫芦巴碱（Trigonelline），作为一种广泛分布于多种药用植物中的季铵盐生物碱，正日益成为连接传统医学智慧与现代科学探索的明星分子。其CAS号为535-83-1，化学名称为N-甲基烟酸内盐。葫芦巴碱最初因其在传统降血糖草药——葫芦巴（Trigonella foenum-graecum L.）种子中的高含量而被发现并命名，随后在益母草（Leonurus japonicus）等多种植物中亦有分离报道。

长期以来，葫芦巴碱因其在咖啡烘焙过程中由烟酸转化而来，而被视为食品中的风味物质。然而，近二十年来，随着研究技术的深入，其超越营养范畴的多重药理活性被逐步揭示。其中最引人注目的是其明确的抗糖尿病潜力，使其成为代谢性疾病药物研发的热点候选分子。更为重要的是，研究视野已从代谢调控拓展至肿瘤、感染及神经退行性疾病等多个领域。例如，葫芦巴碱被证实是一种有效的核因子E2相关因子2（Nrf2）抑制剂，可通过干预Nrf2依赖的蛋白酶体活性，选择性增强胰腺癌细胞的凋亡。此外，其抗单纯疱疹病毒1型（HSV-1）、广谱抗菌、抗真菌以及诱导铁死亡（ferroptosis）等新活性，不断丰富着其药理作用谱。

本文旨在系统综述葫芦巴碱的化学特性、植物来源、提取方法、多维度药理活性、作用机制与分子靶点，并结合其成药性参数与药代动力学特征，综合评价其从实验室走向临床的转化潜力与挑战，以期为该天然产物的深度开发与利用提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

葫芦巴碱的化学结构相对简单，为烟酸（维生素B3）的N-甲基化衍生物，具体为1-甲基吡啶-1-鎓-3-羧酸盐，属于内季铵盐化合物。其分子式为C7H7NO2，分子量为137.1380。该结构特征决定了其独特的理化性质。

在物理性质方面，葫芦巴碱常温下为白色至淡黄色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦。其分子中同时存在极性的季铵阳离子和羧酸根阴离子（以内盐形式存在），这使其具有极强的亲水性。计算所得的脂水分配系数（LogP）为-3.4306，明确提示其为高亲水性分子。拓扑极性表面积（TPSA）为44.01 Ų，进一步印证了其良好的极性。这些参数直接关联到其优异的水溶性，实测水溶性高达30.2023 mg/mL，意味着其在水中极易溶解，这为其制备水溶性制剂提供了便利。

葫芦巴碱的化学稳定性较好，但其内盐结构在强酸或强碱条件下可能发生分解。其紫外吸收特征可用于定量分析。值得注意的是，其高亲水性和较小的分子量，结合其电荷特性，使其表现出较高的血脑屏障通透性预测值，这为其潜在的中枢神经系统相关活性（如神经保护）的研究提供了结构基础。此外，初步的成药性筛选显示，其在常规测试浓度下对hERG钾通道无显著抑制作用（hERG抑制：否），提示其潜在的心脏毒性风险较低，而Ames试验结果为3.0，表明其致突变风险需在后续研究中谨慎评估。

植物来源与提取方法

葫芦巴碱在植物界分布广泛，是其主要的天然来源。

1. 主要植物来源：
* 葫芦巴（Trigonella foenum-graecum L.）： 豆科植物，其干燥成熟种子是葫芦巴碱最丰富、最著名的来源。葫芦巴种子中葫芦巴碱含量可达0.2%-0.38%，这也是其得名的原因。葫芦巴在印度、中东及中国传统医学中常用于治疗糖尿病、高胆固醇和消化不良。
* 益母草（Leonurus japonicus）： 唇形科植物，全草入药。益母草是葫芦巴碱的另一个重要来源，其含量因部位和生长期而异，这为从传统活血调经中药中发现新的活性成分提供了线索。
* 其他来源： 葫芦巴碱也存在于咖啡豆（尤其在烘焙过程中由绿原酸和烟酸转化生成）、豌豆、大麻、燕麦、玉米以及一些海洋生物中，但含量通常低于葫芦巴和益母草。

2. 提取与分离方法：
葫芦巴碱的提取主要利用其良好的水溶性和一定的醇溶性。常规流程如下：
* 提取： 通常采用水或低浓度醇（如甲醇、乙醇）作为溶剂，对干燥粉碎的植物材料（如葫芦巴种子）进行加热回流提取、超声辅助提取或微波辅助提取。其中，水提法成本低、环保，但杂质较多；醇提法效率高，易于后续浓缩。
* 纯化： 粗提物经过滤、浓缩后，需进一步纯化以获得高纯度葫芦巴碱。常用方法包括：
* 柱层析法： 采用阳离子交换树脂（如Diaion HP-20, Amberlite IR-120）或反相硅胶（如C18）柱层析进行富集和分离。利用葫芦巴碱的极性及其与固定相的相互作用差异进行洗脱。
* 重结晶法： 利用葫芦巴碱在特定溶剂（如甲醇-乙醚混合溶剂）中溶解度的差异进行反复结晶，可获得高纯度产品，但可能损失较大。
* 现代分离技术： 高速逆流色谱（HSCCC）和制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）因其高分辨率和高回收率，已成为实验室规模获取高纯度葫芦巴碱标准品的有效手段。

优化提取工艺（如溶剂、温度、时间）对于提高产率、保持活性至关重要。

药理活性研究

葫芦巴碱展现出广泛且多样的药理活性，其研究已从传统的代谢调节延伸至抗肿瘤、抗感染等新兴领域。

1. 抗糖尿病与代谢调节活性：
这是葫芦巴碱研究最深入、证据最充分的活性。大量体内外研究表明，葫芦巴碱能显著降低糖尿病模型动物（如链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠）的空腹血糖、糖化血红蛋白水平，改善糖耐量异常。其作用不仅限于降糖，还包括改善胰岛素抵抗、调节脂质代谢（降低甘油三酯、总胆固醇）、保护胰岛β细胞功能以及减轻糖尿病并发症（如肾病、肝损伤）。其多靶点作用特征使其在复杂代谢网络调控中具有优势。

2. 抗肿瘤活性：
近年研究发现，葫芦巴碱对多种癌细胞具有抑制增殖和诱导死亡的作用。
* 胰腺癌： 葫芦巴碱能有效抑制胰腺癌细胞的生长，其关键机制之一是抑制Nrf2信号通路。Nrf2是细胞抗氧化反应的主调控因子，在多种癌症中过度激活，促进肿瘤细胞存活和化疗抵抗。葫芦巴碱通过抑制Nrf2，阻断其下游的蛋白酶体活性，导致促凋亡蛋白积累，从而特异性诱导胰腺癌细胞凋亡。
* 诱导铁死亡（Ferroptosis）： 铁死亡是一种铁依赖性的、以脂质过氧化物累积为特征的调节性细胞死亡方式。研究表明，葫芦巴碱可通过消耗细胞内关键的抗氧化物质谷胱甘肽（GSH），抑制谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的活性，导致脂质活性氧（ROS）堆积，从而触发乳腺癌、肺癌等癌细胞的铁死亡，这为其抗肿瘤研究开辟了新途径。
* 其他癌症： 对前列腺癌、结肠癌、神经母细胞瘤等也显示出一定的抑制效应，涉及细胞周期阻滞、凋亡诱导等机制。

3. 抗微生物活性：
* 抗病毒： 葫芦巴碱对单纯疱疹病毒1型（HSV-1）具有抑制作用，可能通过干扰病毒吸附或进入宿主细胞的过程来实现。
* 抗菌与抗真菌： 对多种革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌）、革兰氏阴性菌（如大肠杆菌）以及白色念珠菌等真菌表现出抑制活性，但其抗菌效力通常弱于专用抗生素，其机制可能与破坏微生物细胞膜完整性或干扰代谢有关。

4. 神经保护与认知改善活性：
基于其良好的血脑屏障通透性，葫芦巴碱在中枢神经系统的作用受到关注。在阿尔茨海默病和缺血性脑损伤动物模型中，葫芦巴碱显示出减轻神经炎症、减少β-淀粉样蛋白沉积、改善突触可塑性和记忆功能的潜力，其机制可能与抗氧化、抗凋亡及调节胆碱能系统有关。

5. 其他活性：
还包括抗氧化、抗炎、保护心血管（如抗心律失常、减轻心肌肥厚）以及促进毛发生长等报道，体现了其多效性特点。

作用机制与分子靶点

葫芦巴碱的多重药理活性源于其与多个关键生物分子和信号通路的相互作用。其作用机制网络复杂，以下梳理几个核心方面：

1. 降血糖作用的核心靶点网络：
葫芦巴碱的降糖机制是多重靶点协同作用的结果，并非依赖于单一途径。
* 胰岛素信号通路增强： 葫芦巴碱能上调胰岛素受体底物1（IRS1）的酪氨酸磷酸化，激活下游的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路，从而促进葡萄糖转运蛋白4（SLC2A4/GLUT4）向细胞膜转位，增加肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用。
* 关键代谢酶的调节： 研究表明，葫芦巴碱能激活葡萄糖激酶（GCK），这是肝脏和胰腺β细胞中葡萄糖代谢的限速酶，有助于促进葡萄糖的磷酸化和代谢。同时，它可能作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）的弱激动剂，改善胰岛素敏感性。
* 肠促胰岛素系统： 葫芦巴碱能抑制二肽基肽酶-4（DPP4）的活性。DPP4负责降解胰高血糖素样肽-1（GLP-1），抑制其活性可延长内源性GLP-1的作用时间，促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放。
* 胰岛素受体（INSR）的潜在调节： 有研究提示葫芦巴碱可能通过影响INSR的表达或敏感性来发挥作用。

2. 抗肿瘤作用的核心机制：
* Nrf2通路抑制： 这是其抗胰腺癌的关键机制。葫芦巴碱通过干扰Keap1-Nrf2相互作用或影响Nrf2的转录后调控，导致Nrf2核转位减少，其下游的抗氧化反应元件（ARE）驱动的基因（如编码蛋白酶体亚基的基因）表达下调，从而削弱肿瘤细胞的抗氧化防御和蛋白稳态，诱发凋亡。
* 铁死亡诱导： 通过直接或间接消耗细胞内GSH，抑制GPX4活性，破坏细胞氧化还原平衡，导致致命的脂质过氧化，触发铁死亡。

3. 神经保护作用的可能机制：
涉及抑制乙酰胆碱酯酶活性、增加脑内乙酰胆碱水平；减轻氧化应激和线粒体功能障碍；抑制小胶质细胞过度激活介导的神经炎症；以及调节与学习记忆相关的信号通路（如cAMP反应元件结合蛋白，CREB）。

葫芦巴碱作为一种小分子内盐，其与上述靶点的相互作用模式（如直接结合、变构调节或间接影响）仍在深入研究中。其多靶点特性既是其治疗复杂疾病（如糖尿病、癌症）的优势，也为其机制阐释和潜在副作用评估带来了挑战。

成药性评价与药代动力学

基于前文提供的参数和现有研究，对葫芦巴碱的成药性进行初步评价。

1. 理化与初步ADMET性质：
* 优势： 分子量小（137 Da），水溶性极佳，这有利于制剂的开发（尤其是口服液、注射液）和体内的溶解吸收。预测的血脑屏障通透性高，为其发挥中枢神经活性提供了可能。无hERG抑制警示，降低了早期心脏安全风险。
* 挑战： 极高的亲水性（LogP -3.43）可能导致其口服生物利用度受限，因为跨细胞被动扩散能力差。Ames试验值为3.0，提示需要进行更深入的遗传毒性研究以明确其安全性。

2. 药代动力学研究概况：
现有药代动力学研究主要基于动物实验，人体数据缺乏。
* 吸收： 口服给药后，葫芦巴碱在胃肠道吸收迅速但不完全，其吸收可能涉及肠道中的主动转运或被动扩散。食物可能影响其吸收。
* 分布： 吸收后能广泛分布于全身各组织，包括肝脏、肾脏、胰腺和大脑，这与其实验观察到的多器官保护作用相符。其血浆蛋白结合率预计较低。
* 代谢： 葫芦巴碱在体内的代谢相对简单。主要代谢途径是去甲基化重新生成烟酸（维生素B3），此过程可能由肝脏酶系催化。烟酸本身也具有生物活性（如调节血脂），这可能是葫芦巴碱部分药理作用的共同贡献者。
* 排泄： 主要以原型或代谢物（烟酸及其衍生物）形式经肾脏从尿液中快速排出，半衰期较短。这要求其在临床应用时可能需要多次给药或使用缓释制剂以维持有效血药浓度。

3. 成药性综合评价：
葫芦巴碱具备成为药物先导化合物的良好基础：天然来源、结构明确、活性广泛、作用机制新颖、初步安全性尚可。其主要的成药性瓶颈在于口服生物利用度可能较低和潜在的遗传毒性疑虑。未来研究需通过药代动力学优化策略（如制备前药、使用吸收促进剂、开发新型给药系统）来提高其生物利用度，并必须通过完整的临床前安全评价（包括详细的遗传毒性和长期毒性试验）来扫清安全性障碍。

临床应用前景与展望

葫芦巴碱从实验室研究走向临床转化，前景广阔但道路清晰且充满挑战。

1. 潜在临床应用方向：
* 2型糖尿病及其并发症的辅助治疗： 作为口服降糖药的补充或用于糖尿病前期的干预。其多靶点作用机制，特别是DPP4抑制和胰岛素增敏作用，使其可能与传统药物（如二甲双胍）联用产生协同效应。在糖尿病肾病、肝损伤等并发症防治方面也具潜力。
* 肿瘤的辅助治疗与增敏剂： 尤其针对Nrf2过度激活的恶性肿瘤（如胰腺癌、肺癌）。葫芦巴碱作为Nrf2抑制剂，与常规化疗或放疗联用，可能逆转肿瘤的耐药性，增强治疗效果。其诱导铁死亡的能力也为治疗对凋亡不敏感的肿瘤提供了新思路。
* 神经退行性疾病： 如阿尔茨海默病、帕金森病的预防或延缓进展。其多靶点神经保护特性值得深入探索。
* 功能性食品与保健品： 鉴于其在咖啡、葫芦巴中的天然存在，开发具有调节血糖、抗氧化、改善认知功能的保健食品是近期内更易实现的产业化路径。

2. 面临的挑战与未来研究方向：
* 生物利用度提升： 这是其开发成口服药物的核心挑战。需系统研究其吸收机制，并利用药剂学手段（如纳米晶、脂质体、磷脂复合物、前药设计）进行改造。
* 作用机制深度解析： 需明确其与关键靶点（如Nrf2、DPP4）的直接相互作用模式、结合位点及构效关系。利用化学生物学手段（如光亲和标记探针）寻找其直接作用蛋白。
* 系统安全性评价： 必须完成规范的GLP条件下急毒、长毒、生殖毒、遗传毒等全套临床前安全性评价，特别是澄清Ames试验提示的风险。
* 临床研究证据： 目前严重缺乏高质量的人体临床试验数据。未来需要设计严谨的I-III期临床试验，验证其在人体中的有效性、安全性及最佳给药方案。
* 结构优化与衍生物开发： 以其为母核，进行合理的化学修饰，在保留或增强活性的同时，改善其药代动力学性质（如提高脂溶性、延长半衰期），是药物化学领域的重要方向。

结语

葫芦巴碱，这一源自传统药用植物的天然生物碱，凭借其独特的化学结构和日益丰富的药理活性谱，已从一种普通的植物成分跃升为具有重要开发价值的先导化合物。其在抗糖尿病领域的多靶点调控作用，在抗肿瘤领域通过抑制Nrf2和诱导铁死亡展现出的新颖机制，以及在抗感染、神经保护等方面的潜力，共同绘制了一幅充满希望的应用蓝图。

然而，从“活性分子”到“上市药物”的路径漫长而严谨。葫芦巴碱目前面临的药代动力学瓶颈和安全性疑虑，是横亘在其转化之路上的现实挑战。这要求研究者们采取多学科协同的策略：药物化学家致力于结构优化，药剂学家攻关递送系统，药理学家深入阐明其网络药理学机制，毒理学家全面评估其安全边际。

展望未来，随着对葫芦巴碱作用机制更精细的解析、基于其结构的创新衍生物的涌现、以及新型给药技术的应用，我们有理由相信，葫芦巴碱或其优化产物有望在代谢性疾病、肿瘤等重大疾病的防治中占有一席之地，最终实现从古老草药到现代药物的华丽转身，为人类健康贡献自然的力量。其研究历程本身，也为如何科学挖掘和提升传统天然药物的价值提供了经典范例。