柳叶水甘草碱; 它波宁

中文名：柳叶水甘草碱; 它波宁
英文名: Tabersonine
中文别名: 他波宁；它波宁; 盐酸它波宁, 29479-00-3; 水甘草碱

英文别名: Tabersonine Chrolide, 29479-00-3
Cas 号: 4429-63-4
产品编码：BP1357
分子式: C₂₁H₂₄N₂O₂
分子量: 336.435
来源: Alkaloid from Amsonia tabernaemontana, Amsonia angustifolia, Voacanga africana and v. many other spp. in the Apocynaceae

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。


提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

它波宁的HPLC图谱

它波宁的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

炎症反应是机体应对感染、损伤等刺激的重要防御机制，其精确调控对于维持内环境稳定至关重要。然而，当炎症反应过度或失控时，则会成为多种急慢性疾病的共同病理基础，如败血症、急性肺损伤、神经退行性疾病及多种癌症。NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体作为固有免疫系统的核心模式识别受体复合物，在感知病原相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）后激活，驱动caspase-1介导的IL-1β和IL-18成熟与释放，是连接免疫激活与炎症损伤的关键枢纽。因此，靶向NLRP3炎症小体已成为治疗炎症相关疾病极具前景的策略。

在众多天然产物中，柳叶水甘草碱（Tabersonine，又称它波宁）作为一种从夹竹桃科植物中分离的单萜吲哚生物碱，近年来因其卓越且选择性的NLRP3抑制活性而备受关注。不同于许多广谱抗炎化合物，它波宁被证实能直接靶向NLRP3蛋白，高效抑制其组装与活化，并同时调控多条下游信号通路。更引人注目的是，它波宁还展现出对肝癌细胞的选择性促凋亡作用，揭示了其“抗炎-抗肿瘤”双重药理潜力。本文旨在系统综述它波宁的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性评价及其在相关疾病，特别是阿尔茨海默病等神经炎症疾病中的应用前景，以期为该天然产物的深度开发和临床转化提供全面的科学视角。

化学结构与理化性质

它波宁（CAS号：4429-63-4）的分子式为C21H24N2O2，分子量为336.4350。其核心结构属于单萜吲哚生物碱，由一个吲哚环体系（色胺部分）与一个复杂的多环萜类结构（裂环马钱子烷类型）稠合而成。这种刚性的多环骨架为其与靶蛋白的特异性结合提供了结构基础。分子中存在多个手性中心，其绝对构型对其生物活性至关重要。

从成药性相关理化参数分析，它波宁的脂水分配系数（LogP）为3.4143，表明其具有适度的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜与靶点结合。拓扑极性表面积（TPSA）为41.5700 Ų，相对较低，进一步印证了其良好的膜渗透性。其水溶性为0.1288 mg/mL，属于微溶，这提示在制剂开发中可能需要通过成盐或使用增溶剂等手段改善其溶解性。尤为关键的是，计算模型预测其具有较高的血脑屏障（BBB）透过能力，这为其应用于中枢神经系统疾病（如阿尔茨海默病）的治疗提供了重要的先决条件。然而，安全性预警显示其可能存在hERG钾通道抑制风险（致心律失常潜力），且Ames试验值为1.2，提示需在后续开发中对其遗传毒性和心脏毒性进行严谨的实验评估。

植物来源与提取方法

它波宁主要存在于夹竹桃科（Apocynaceae）植物中，尤其是长春花属（Catharanthus）和水甘草属（Amsonia）植物。最初是从柳叶水甘草（Amsonia tabernaemontana）中分离鉴定，故得名柳叶水甘草碱。此外，在具有重要药用价值的长春花（Catharanthus roseus）中，它波宁是合成多种具有抗癌活性二聚吲哚生物碱（如长春碱、长春新碱）的关键前体物质。

从植物材料中提取它波宁通常采用有机溶剂萃取法。常见流程包括：将干燥粉碎的植物材料（如叶片、根皮）用极性溶剂（如甲醇、乙醇）或混合溶剂进行浸提或渗漉。提取液经减压浓缩后得到粗提物，随后利用酸水（如稀盐酸）进行溶解，碱化（如氨水）后以氯仿或二氯甲烷等有机溶剂进行反萃，富集总生物碱。进一步的纯化依赖于柱层析技术，常使用硅胶、氧化铝或反相硅胶（如C18）作为固定相，以不同比例的石油醚-乙酸乙酯、氯仿-甲醇等溶剂系统进行梯度洗脱。高效液相色谱（HPLC）或制备型薄层色谱（PTLC）可用于获得高纯度的它波宁单体。近年来，基于植物细胞培养和代谢工程策略，通过调控其生物合成途径关键酶（如STR、T16H等）的表达，已成为可持续、高效生产它波宁及其衍生物的研究热点。

药理活性研究

它波宁的药理活性研究主要聚焦于其强大的抗炎和抗肿瘤效应。

在抗炎方面，它在多种NLRP3驱动的炎症性疾病模型中显示出显著的保护作用。在脂多糖（LPS）诱导的急性肺损伤小鼠模型中，口服它波宁能剂量依赖性地减轻肺组织水肿、炎性细胞浸润及肺泡结构破坏，显著降低支气管肺泡灌洗液中IL-1β、IL-18和TNF-α的水平。在盲肠结扎穿刺（CLP）诱导的败血症模型和ATP或尿酸单钠晶体诱导的腹膜炎模型中，它波宁预处理同样能有效抑制全身或局部的炎症风暴，提高动物存活率。这些效果归因于其对NLRP3炎症小体活化的直接抑制。

在抗肿瘤方面，它波宁对多种肝癌细胞系（如HepG2、Huh7）表现出显著的增殖抑制和促凋亡活性，且对正常肝细胞的毒性相对较低。其促凋亡作用涉及线粒体功能障碍（如膜电位下降、细胞色素c释放）和死亡受体通路激活。此外，研究还提示它波宁可能通过抑制肿瘤相关炎症微环境，间接发挥抗肿瘤作用。除了肝癌，其对其他类型癌细胞的影响也在探索中。

特别值得关注的是，鉴于其良好的血脑屏障透过性和多靶点特性，它波宁在阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病中的潜在价值正被初步揭示。AD的病理过程与神经炎症、β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、Tau蛋白过度磷酸化等密切相关，而NLRP3炎症小体被证实是连接Aβ/Tau与神经炎症的关键环节。它波宁不仅能抑制NLRP3，其作用网络还涉及AD相关的多个靶点，如可能调节APP加工、影响BACE1活性、调控与细胞存活（BCL2, MCL1）、自噬（AMPK）、脂代谢（ABCA1）及神经分化（NOTCH1）相关的通路，展现出多维度干预AD病理进程的潜力。

作用机制与分子靶点

它波宁的作用机制研究已深入到分子和信号通路水平，其核心在于对NLRP3炎症小体的特异性抑制及对相关网络的广泛调控。

1. 直接抑制NLRP3炎症小体组装与活化：
它波宁被鉴定为一种选择性、口服有效的NLRP3抑制剂。其直接结合靶点是NLRP3蛋白的NACHT结构域。NACHT结构域具有ATP酶活性，其构象变化和寡聚化是NLRP3炎症小体激活的关键步骤。它波宁通过占据NACHT结构域的ATP结合口袋，竞争性抑制其ATP酶活性，从而阻止NLRP3的寡聚化。这一过程进而阻断了衔接蛋白ASC的募集和“斑点”状聚集体的形成，最终抑制了caspase-1的激活。活化的caspase-1负责将pro-IL-1β和pro-IL-18切割为成熟的、具有强烈促炎活性的细胞因子。因此，它波宁从源头上截断了NLRP3炎症小体依赖的IL-1β/IL-18释放通路。

2. 抑制TRAF6介导的信号通路：
除了直接靶向NLRP3，它波宁还能抑制肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）的K63连接泛素化。TRAF6是TLR/IL-1R信号通路下游的关键接头蛋白，其泛素化激活对NF-κB和MAPK通路的启动至关重要。通过抑制TRAF6，它波宁能够：
- 阻断NF-κB通路：减少炎症相关基因（如TNF-α, IL-6, NLRP3自身）的转录，从上游降低NLRP3和pro-IL-1β的表达水平，实现双重抑制。
- 抑制PI3K/Akt通路：该通路与细胞生存、增殖密切相关，其抑制有助于增强促凋亡效应。
- 抑制p38 MAPK通路：该通路参与应激反应和炎症因子产生。

3. 诱导肿瘤细胞凋亡的双重通路：
在肝癌细胞中，它波宁通过以下机制诱导凋亡：
- 线粒体（内源性）通路：它波宁诱导线粒体膜电位下降，膜通透性增加，导致细胞色素c从线粒体释放至胞浆。细胞色素c与Apaf-1、caspase-9形成凋亡体，进而激活下游的效应caspase（如caspase-3/7），执行细胞凋亡程序。此过程受BCL2家族蛋白（如BCL2, MCL1）调控，它波宁可能影响其平衡。
- 死亡受体（外源性）通路：它波宁也可能通过上调死亡受体（如Fas）配体表达或促进受体聚集，激活caspase-8，进而直接或通过切割Bid蛋白放大线粒体信号，共同引发凋亡。

4. 与阿尔茨海默病相关靶点的潜在关联：
基于网络药理学和初步研究，它波宁的作用可能与AD多个靶点存在交集：抑制NLRP3和TLR4可直接减轻神经炎症；对APP和BACE1的潜在调节可能影响Aβ生成；通过AMPK激活可能促进自噬清除Aβ和磷酸化Tau；对NOTCH1的干预可能影响神经干细胞分化和突触功能；对RARA、ABCA1的调控可能涉及脂质代谢和Aβ清除。这些多靶点特性使其成为干预AD复杂病理网络的潜在候选分子。

成药性评价与药代动力学

它波宁作为一种有潜力的先导化合物，其成药性评价已取得初步进展，但仍面临挑战。

药代动力学（PK）特性： 现有研究表明，它波宁口服给药在小鼠体内具有较好的生物利用度，这与其适中的LogP值和良好的膜渗透性相符。它能较快地被吸收并分布到各组织，包括穿越血脑屏障进入中枢神经系统，这对于治疗脑部疾病至关重要。关于其在体内的具体代谢途径、主要代谢产物、消除半衰期及组织分布细节，仍需更系统的研究来阐明。其代谢可能涉及肝脏细胞色素P450酶系，潜在的药物-药物相互作用需予以关注。

安全性（毒理学）预警：
- hERG抑制：预测模型提示它波宁可能抑制hERG钾通道，这是导致QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速等严重心脏毒性的常见机制。这是其临床转化道路上必须通过实验严格验证和结构优化以规避的关键风险点。
- 遗传毒性：Ames试验值为1.2（通常认为>1.5为阳性，<1.0为阴性），处于灰色区域，提示需要进一步的体外染色体畸变试验和体内微核试验来明确其遗传毒性风险。
- 其他：急性毒性、长期毒性、生殖毒性等标准非临床安全性评价尚未见系统报道，是未来开发不可或缺的环节。

制剂开发考虑： 由于其水溶性较差，为提高口服吸收效率和剂量准确性，可能需要开发合适的制剂技术，如制成纳米晶体、脂质体、环糊精包合物或固体分散体等。

临床应用前景与展望

它波宁的独特作用机制为其在多种疾病领域的应用描绘了广阔前景。

1. NLRP3相关炎症性疾病： 这是它波宁最直接的应用方向。包括：
- 急重症：如败血症、急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）、急性肾损伤、腹膜炎等，它波宁可通过抑制炎症风暴，为器官提供保护。
- 慢性炎症及自身炎症性疾病：如痛风性关节炎、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、动脉粥样硬化、炎症性肠病（IBD）等，它波宁或可长期用于控制慢性低度炎症。

2. 肿瘤治疗： 特别是在肝癌的辅助治疗或联合治疗中，它波宁既能直接诱导肿瘤细胞凋亡，又能抑制肿瘤微环境中的促瘤炎症，具有“一石二鸟”之效。其与现有化疗药物或免疫检查点抑制剂的联用值得探索。

3. 神经退行性疾病： 这是极具吸引力的新方向。在阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化等疾病中，神经炎症扮演了核心角色。它波宁的高BBB穿透性和强大的NLRP3抑制能力，使其有望成为缓解神经炎症、保护神经元的新型治疗剂。其多靶点特性可能对AD复杂的病理网络产生协同干预效果。

未来研究展望：
- 结构优化与衍生物开发：基于它波宁的核心骨架，通过药物化学手段进行结构修饰，旨在提高其效力、选择性、水溶性和代谢稳定性，同时最大限度地降低hERG抑制和遗传毒性风险，是获得更优临床候选化合物的关键路径。
- 深入的作用机制研究：特别是在AD等神经系统疾病模型中的具体效应、对所列AD相关靶点（AMPK、NOTCH1等）的直接作用证据及上下游通路需要更深入的验证。
- 临床前开发包完善：系统完成符合监管要求的药代动力学、安全药理学和毒理学研究，为其临床试验申请（IND）提供扎实数据。
- 探索联合治疗策略：研究它波宁与现有标准疗法（如AD中的Aβ抗体、肿瘤中的靶向药）的协同作用，可能发现更有效的治疗方案。

结语

柳叶水甘草碱（它波宁）作为一种源于植物的单萜吲哚生物碱，凭借其选择性抑制NLRP3炎症小体的核心机制，以及由此衍生的强大抗炎、抗肿瘤和潜在的神经保护活性，已成为天然产物药理研究中的一个明星分子。它不仅能直接靶向NLRP3蛋白，还通过调控TRAF6、NF-κB、PI3K/Akt等多条信号通路，形成多层次的药理作用网络。其在急性肺损伤、败血症及肝癌模型中的显著疗效已得到证实，而其对血脑屏障的良好穿透性更为其进军神经退行性疾病治疗领域打开了大门，尤其在阿尔茨海默病这种多因素疾病中展现出多靶点干预的独特潜力。

尽管在成药性方面，它波宁仍面临水溶性、潜在心脏毒性和遗传毒性等挑战，但这些并非不可逾越的障碍。通过现代药物化学、制剂学和毒理学的综合策略，对其进行合理的结构优化和深入的临床前评价，完全有可能将其开发成为一款用于治疗NLRP3驱动炎症性疾病乃至部分肿瘤和神经疾病的新型治疗药物。它波宁的研究历程，再次彰显了从传统药用植物中发掘现代疾病治疗先导化合物的巨大价值，也为开发基于天然产物的免疫炎症调节剂提供了重要范例。未来的研究将继续围绕其临床转化深入展开，期待它波宁或其优化衍生物能为人类健康带来新的突破。