异甘草苷

产品名称: 异甘草苷
英文名: Isoliquiritin
中文别名:
英文别名: Isoliquiritoside
Cas 号: 5041-81-6
产品编码:BP0788
分子式: C₂₁H₂₂O₉
分子量: 418.398
来源: Allium chinense (rakkyo), Glycyrrhiza glabra (licorice) and other Glycyrrhiza spp., Trifolium subterraneum and other spp.
物理性状: Yellow powder
化合物类型: 查尔酮类(Chalcones)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级至公斤级大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，对照品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

异甘草苷的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。甘草（Glycyrrhiza species）作为一种历史悠久、应用广泛的传统药用植物，素有“国老”之称，其药用价值在东西方医学体系中均得到高度认可。甘草的化学成分复杂多样，主要包括三萜皂苷类（如甘草酸、甘草次酸）和黄酮类化合物。其中，黄酮类成分因其显著的生物活性而备受关注。异甘草苷（Isoliquiritin，CAS号：5041-81-6）便是甘草中一种重要的活性黄酮类成分，属于查尔酮类化合物。近年来，随着分离技术和药理筛选方法的进步，异甘草苷的多种药理活性被逐步揭示，包括抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗抑郁及抗真菌等，展现出潜在的药物开发价值。本文旨在系统综述异甘草苷的化学结构、理化性质、植物来源、提取方法、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究与开发利用提供参考。

化学结构与理化性质

异甘草苷的化学本质是一种单糖衍生物，其母核结构为反式查尔酮（trans-chalcone）。具体而言，其结构特征在于查尔酮骨架的2'位和4'位被羟基（-OH）取代，而4'位的羟基进一步与β-D-吡喃葡萄糖基团通过糖苷键连接，形成β-D-葡萄糖苷。因此，异甘草苷的系统命名可描述为：2',4,4'-三羟基查尔酮-4'-O-β-D-吡喃葡萄糖苷。其分子式为C₂₁H₂₂O₉，分子量为418.3980 g/mol。从结构分类上看，异甘草苷兼具查尔酮类、间苯二酚类（因其A环为间苯二酚结构）和单糖衍生物的特征，在功能上与反式查耳酮密切相关。

在理化性质方面，异甘草苷的脂水分配系数（LogP）为0.6862，表明其具有一定的亲水性，这主要归因于分子中多个羟基和葡萄糖基团的存在。其极性表面积（TPSA）为156.9100 Ų，数值较高，提示其极性较大，可能影响其跨膜转运和口服吸收。水溶性参数为1.4426，表明其在水中的溶解度有限，但优于许多脂溶性极强的苷元。值得注意的是，异甘草苷的血脑屏障（BBB）穿透能力较低，这限制了其在中枢神经系统疾病治疗中的应用，但也可能意味着其外周作用更为显著。此外，hERG抑制预测结果为阴性，表明其心脏毒性风险较低；Ames试验结果为0.0，提示其无明显的遗传毒性。这些理化性质和初步的安全性评价为异甘草苷的后续开发提供了有利基础。

植物来源与提取方法

异甘草苷主要来源于豆科（Fabaceae）甘草属（Glycyrrhiza）植物，如乌拉尔甘草（Glycyrrhiza uralensis Fisch.）、胀果甘草（Glycyrrhiza inflata Bat.）和光果甘草（Glycyrrhiza glabra L.）等。这些植物是传统中药甘草的法定基原植物，广泛分布于中国、中亚、西亚及欧洲部分地区。甘草的根及根茎是主要的药用部位，其中异甘草苷的含量因品种、产地、采收季节及加工方法的不同而有所差异。通常，乌拉尔甘草中异甘草苷的含量相对较高。除甘草属植物外，有研究报道在部分其他植物中也有微量发现，但甘草仍是其主要且最经济的来源。

提取异甘草苷的方法通常遵循天然产物化学的经典流程，并结合现代分离技术。传统方法包括溶剂提取法，如使用甲醇、乙醇或水-醇混合溶剂对甘草粉末进行加热回流或冷浸提取。由于异甘草苷为极性较大的糖苷，高浓度乙醇或甲醇的提取效率通常优于纯水。提取液经浓缩后，可通过液-液萃取（如使用乙酸乙酯、正丁醇）进行初步富集。现代提取技术则更注重效率、选择性和环保性，例如：
1. 超声辅助提取：利用超声波的空化效应加速细胞壁破裂，促进目标成分溶出，可显著缩短提取时间，提高产率。
2. 微波辅助提取：利用微波的穿透性和选择性加热，使极性分子快速受热，从而提高提取效率。
3. 酶辅助提取：使用纤维素酶、果胶酶等破坏植物细胞壁，有助于释放胞内成分，尤其适用于糖苷类化合物的提取。

提取后的粗提物需经过进一步的分离纯化才能获得高纯度的异甘草苷。常用的分离方法包括：
* 柱色谱法：如硅胶柱色谱、聚酰胺柱色谱、大孔吸附树脂柱色谱等。聚酰胺柱色谱对黄酮类化合物有较好的选择性，常用于初步分离。大孔吸附树脂则可用于脱糖、脱色和初步富集。
* 高效液相色谱法：制备型HPLC是获得高纯度异甘草苷（纯度>98%）的常用手段，通常使用反相C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水系统为流动相进行等度或梯度洗脱。
* 高速逆流色谱法：一种基于液-液分配原理的色谱技术，无需固体支持物，可避免样品在柱上的不可逆吸附，适用于制备级分离。

综合来看，建立高效、绿色、低成本的异甘草苷提取纯化工艺，是推动其工业化生产和后续研究的关键。

药理活性研究

近年来，异甘草苷的药理活性研究取得了显著进展，其在多个疾病模型中展现出多效性作用。

1. 抗肿瘤活性
异甘草苷最引人注目的活性之一是其抗肿瘤作用。研究表明，异甘草苷能有效抑制多种癌细胞的增殖，包括肝癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌和黑色素瘤等。其作用机制涉及多个方面：首先，异甘草苷能够抑制肿瘤血管生成（angiogenesis）和导管形成（tube formation），这是肿瘤生长和转移的关键步骤。通过阻断肿瘤新生血管的生成，异甘草苷可以“饿死”肿瘤。其次，异甘草苷可诱导肿瘤细胞凋亡（apoptosis），通过激活线粒体途径或死亡受体途径，上调促凋亡蛋白（如Bax、cleaved caspase-3）的表达，下调抗凋亡蛋白（如Bcl-2）的表达。此外，它还能通过抑制PI3K/Akt/mTOR等关键信号通路，阻断肿瘤细胞的增殖和存活信号。

2. 抗炎活性
炎症是多种疾病（包括癌症、心血管疾病、神经退行性疾病）的共同病理基础。异甘草苷显示出强大的抗炎活性。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，异甘草苷能显著抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的产生。其抗炎机制主要与抑制核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的激活有关。NF-κB是炎症反应的核心转录因子，异甘草苷通过抑制IκBα的磷酸化和降解，阻止NF-κB的核转位，从而下调多种炎症基因的表达。

3. 抗氧化活性
氧化应激是活性氧（ROS）产生与机体抗氧化防御系统失衡的结果，与衰老、癌症、心血管疾病等密切相关。异甘草苷具有显著的抗氧化能力。体外化学实验表明，它能有效清除DPPH自由基、ABTS阳离子自由基和超氧阴离子。在细胞水平上，异甘草苷能够降低由过氧化氢（H₂O₂）或其他氧化剂诱导的细胞内ROS水平，减轻氧化损伤。其抗氧化作用部分是通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路实现的。Nrf2是细胞抗氧化防御的主调控因子，异甘草苷可促进Nrf2从Keap1上解离并转位进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，从而上调一系列抗氧化酶基因的表达，如超氧化物歧化酶（SOD1、SOD2）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1）和血红素加氧酶1（HMOX1）。这些酶共同构成了细胞抵抗氧化损伤的坚强防线。

4. 抗抑郁活性
抑郁症是一种常见的精神障碍，其发病机制复杂。异甘草苷在动物抑郁模型中显示出抗抑郁样作用。行为学实验（如强迫游泳实验、悬尾实验）表明，给予异甘草苷可显著减少小鼠的不动时间，提示其具有抗抑郁潜力。其机制可能与调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能、增加脑源性神经营养因子（BDNF）的表达以及调节单胺类神经递质（如5-羟色胺、多巴胺）的水平有关。此外，其抗炎和抗氧化活性也可能在抗抑郁效应中发挥协同作用，因为神经炎症和氧化应激被认为是抑郁症的重要病理环节。

5. 抗真菌活性
异甘草苷还表现出一定的抗真菌活性。研究报道其对多种致病性真菌，如白色念珠菌（Candida albicans）、新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）和某些皮肤癣菌具有抑制作用。其抗真菌机制可能与破坏真菌细胞膜的完整性、抑制真菌细胞壁的合成或干扰真菌的代谢过程有关。这为开发新型抗真菌药物提供了潜在的先导化合物。

作用机制与分子靶点

异甘草苷的药理活性是多靶点、多通路协同作用的结果。其核心作用机制可归纳为以下几个方面：

1. 调控氧化还原平衡：如上所述，异甘草苷是Nrf2/ARE信号通路的有效激活剂。通过上调NFE2L2（即Nrf2的编码基因）的表达和活性，促进其下游靶基因如SOD1、SOD2、CAT、GPX1和HMOX1的转录，从而增强细胞的整体抗氧化能力。这一机制是其发挥抗炎、抗肿瘤和神经保护作用的重要基础。

2. 抑制炎症信号通路：异甘草苷能够直接或间接地抑制关键的炎症信号通路，特别是NF-κB和MAPK通路。它通过抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκBα的降解，从而将NF-κB（p65/p50二聚体）锚定在细胞质中，无法进入细胞核启动促炎基因的转录。同时，它也能抑制p38 MAPK、JNK和ERK1/2的磷酸化，从而阻断炎症信号的级联放大。

3. 干预细胞增殖与凋亡信号：在抗肿瘤方面，异甘草苷通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，阻断生长因子介导的细胞存活和增殖信号。此外，它还能直接作用于线粒体，改变线粒体膜电位，释放细胞色素c，激活caspase级联反应，诱导细胞凋亡。其对血管生成的抑制作用则可能与下调血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）的表达有关。

4. 调节神经递质与神经营养因子：在抗抑郁作用中，异甘草苷可能通过抑制单胺氧化酶（MAO）的活性，增加突触间隙中5-羟色胺、去甲肾上腺素等单胺类神经递质的水平。同时，它还能上调海马和前额叶皮层中BDNF的表达，BDNF是促进神经元存活、突触可塑性和神经发生的关键神经营养因子。

这些分子靶点和信号通路并非孤立存在，而是相互交织形成复杂的网络。例如，Nrf2的激活可以抑制NF-κB的活性，从而协同发挥抗炎抗氧化作用。异甘草苷正是通过作用于这个网络中的多个关键节点，展现出其多效性的药理活性。

成药性评价与药代动力学

将天然产物从实验室推向临床应用，成药性评价是至关重要的一环。基于提供的参数，异甘草苷的成药性特征如下：

• 理化性质：分子量418.40 Da，符合“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five）中分子量小于500的要求。LogP为0.6862，亲水性较强，可能影响其被动扩散透过生物膜。TPSA为156.91 Ų，远高于140 Ų的阈值，提示其口服吸收可能较差，且不易穿透血脑屏障（BBB低穿透性）。水溶性参数为1.4426，属于中等偏低水平，可能限制其生物利用度。
• 安全性：hERG抑制预测为阴性，表明其诱发心脏QT间期延长和心律失常的风险较低。Ames试验结果为0.0，提示其无明显的致突变性。这些初步的安全性数据令人鼓舞。

关于药代动力学（ADME）特性，目前对异甘草苷的研究尚不充分，但已有一些初步认识：
* 吸收：由于分子量大、极性高，异甘草苷的口服生物利用度可能较低。口服后，它可能在肠道中被肠道菌群代谢，其苷键可能被水解，释放出苷元——异甘草素（isoliquiritigenin）。异甘草素作为苷元，脂溶性更高，更易被吸收。因此，异甘草苷可能扮演一种前药（prodrug）的角色，在体内转化为活性更强的苷元发挥作用。
* 分布：由于其亲水性和低BBB穿透性，异甘草苷主要分布在血浆和细胞外液中，不易进入中枢神经系统。
* 代谢：肝脏和肠道菌群是其主要代谢场所。代谢反应主要包括糖苷键水解、葡萄糖醛酸化、硫酸化以及甲基化等II相代谢反应。异甘草素进一步代谢为多种结合物。
* 排泄：代谢产物主要通过尿液和胆汁排泄。

总体而言，异甘草苷的成药性挑战主要在于其口服生物利用度低。未来的药物开发策略可能需要考虑：
1. 结构修饰：通过前药设计（如引入酯基或磷酸基团）或纳米制剂技术（如脂质体、聚合物纳米粒）来提高其口服吸收和生物利用度。
2. 给药途径优化：探索非口服给药途径，如经皮给药、鼻腔给药或注射给药，以绕过首过效应。
3. 联合用药：与吸收促进剂或P-糖蛋白抑制剂联用，可能改善其吸收。

临床应用前景与展望

基于其多效性的药理活性和初步的安全性评价，异甘草苷在多个治疗领域展现出广阔的应用前景。

1. 抗肿瘤辅助治疗：异甘草苷作为血管生成抑制剂和凋亡诱导剂，有望开发为一种低毒性的肿瘤辅助治疗药物。其优势在于能够多靶点作用于肿瘤微环境，可能与传统化疗药物或靶向药物产生协同作用，并减轻后者的毒副作用。特别是对于血管生成依赖性强的实体瘤，如肝癌、乳腺癌等，具有潜在的应用价值。

2. 慢性炎症性疾病：鉴于其强大的抗炎和抗氧化活性，异甘草苷可用于治疗多种慢性炎症性疾病，如炎症性肠病（IBD）、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化等。通过抑制NF-κB和激活Nrf2通路，它可以有效控制炎症反应，减轻组织损伤。

3. 代谢性疾病：氧化应激和慢性低度炎症是2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）等代谢性疾病的核心病理环节。异甘草苷通过改善胰岛素抵抗、调节脂质代谢和减轻肝脏氧化损伤，可能在这些疾病的防治中发挥作用。

4. 神经精神疾病：尽管BBB穿透性低，但异甘草苷的抗抑郁作用已在动物模型中证实。其机制可能部分通过调节外周炎症和氧化应激间接影响中枢神经系统。此外，其苷元异甘草素可能更易入脑。因此，开发能有效递送入脑的异甘草苷衍生物或制剂，可能为抑郁症、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的治疗提供新思路。

5. 皮肤疾病与化妆品：异甘草苷的抗氧化、抗炎和抗真菌活性使其在皮肤护理领域具有应用潜力。它可以作为活性成分添加到护肤品中，用于抗衰老、美白、舒缓和治疗痤疮、皮炎等。

未来的研究方向应聚焦于：
* 深入机制研究：利用组学技术（如转录组学、蛋白质组学、代谢组学）系统阐明异甘草苷的多靶点作用网络。
* 药代动力学优化：系统研究其体内ADME过程，并开发新型给药系统（如纳米粒、磷脂复合物）以克服其生物利用度低的瓶颈。
* 构效关系研究：合成一系列异甘草苷的衍生物，探讨其结构（如糖基种类、取代基位置）与活性之间的关系，寻找活性更强、成药性更优的候选化合物。
* 临床前安全性评价：进行系统的急慢性毒性、生殖毒性、遗传毒性等安全性评价，为临床试验奠定基础。
* 临床试验：在明确其药效和安全性后，设计严谨的临床试验，验证其在特定疾病（如肿瘤辅助治疗、IBD）中的有效性和安全性。

结语

异甘草苷作为甘草中一种重要的查尔酮类活性成分，凭借其抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗抑郁和抗真菌等多方面的药理活性，已成为天然产物药理学领域的研究热点。其作用机制涉及Nrf2/ARE、NF-κB、PI3K/Akt等多个关键信号通路，体现了天然产物多靶点、多途径的作用特点。尽管其口服生物利用度低是制约其临床转化的主要障碍，但通过结构修饰和新型制剂技术的应用，这一挑战有望被克服。结合其良好的初步安全性特征，异甘草苷及其衍生物在肿瘤、炎症、代谢及神经精神疾病的治疗中展现出诱人的开发前景。未来，随着对其作用机制的深入理解和药代动力学问题的解决，异甘草苷有望从一个古老的天然产物，蜕变为现代药物研发中的一颗新星，为人类健康事业做出贡献。