摘 要：荷叶Nelumbo nucifera是《本草纲目》记载具有调脂减肥功效的药材。荷叶生物碱是从荷叶中提取的生物碱类活性物质，具有抑菌、调脂、止痉等多种功效。近年来因肥胖引发的健康问题受到高度重视，因此荷叶生物碱的调脂减肥功效成为研究热点。对荷叶生物碱的成分、调脂机制及其在药品开发中的应用进行综述，为荷叶生物碱调脂产品的开发及调脂机制的深入研究提供参考。
荷叶是莲科莲属水生植物莲藕Nelumbo nucifera Gaertn. 的干燥叶，主产于湖北、江苏、浙江等地[1]，2002年被卫生部列为药食同源食品。中医认为荷叶性辛凉，味苦、微咸，具有升发清阳、止血利水、清暑利湿、清心去热等作用[2]。《本草纲目》记载：“荷叶服之，令人瘦劣，单服可消阳气浮肿之气”。现代医学认为，荷叶中具有生物活性的物质主要是黄酮类和生物碱类，其中荷叶生物碱具有抗衰老、抗氧化、抑菌、调脂减肥、清除自由基等多种活性[3-6]。
肥胖与高血脂糖尿病、动脉粥样硬化等多种心脑血管疾病密切相关。荷叶作为具有悠久历史的调脂佳品，被广泛应用于药品和辅助调血脂保健品中。不少学者对荷叶生物碱的调脂功效进行了一些探索，但对其调脂机制尚无系统研究。因此本文对荷叶生物碱成分和可能的调脂机制及其在药品开发中的应用进行综述，以期为荷叶生物碱调脂产品的开发及调脂机制的深入研究提供参考。
1 荷叶生物碱成分及其分类
荷叶生物碱自20世纪中后期起陆续从荷叶中被发现。1961年，荷叶碱（nuciferine）、莲碱（roemerine）、O-去甲基荷叶碱（O-nornuciferine，也被称为N-甲基巴婆碱[7]）3个单体成分在荷叶中首次被发现[8]。截至目前，从干燥荷叶和荷叶汁液中发现的生物碱单体共27种，按照生源途径结合化学结构类型分类，可将它们归为苯丙氨酸和酪氨酸系生物碱中的异喹啉类，根据异喹啉或四氢异喹啉母核上连接基团的不同，又可将其细分为原阿朴啡类、阿朴啡类、氧化阿朴啡类、去氢阿朴啡类、单苄基异喹啉类、双苄基异喹啉类和其他类，典型结构式见图1，名称及取代基见表1，主要还有荷花碱; 甲基莲心碱；莲心碱；异莲心碱；莲心季铵碱；N-甲基荷叶碱等等。荷叶生物碱化学结构的多样性使得其具有广泛的生物活性，对化学结构进行总结分类有利于探索新的活性，为该类化合物在人工合成和临床应用等方面的研究提供理论依据。
2 荷叶生物碱的调脂机制
荷叶是古籍明确记载具有调脂功效的药材。现代药理学证明，荷叶中的生物碱是降低高脂血症大鼠血脂和体质量的主要有效成分[22-25]。用荷叶总生物碱连续ig给予高脂血症大鼠40 d，以阳性药物辛伐他汀为对照，发现大鼠血脂及体脂水平、Lee’s指数都出现不同程度的下降，接近对照组水平[26]。荷叶生物碱盐对高脂血症大鼠也有显著调脂效果[27]。Jong等[28]通过实验发现，荷叶生物碱类物质能显著抑制脂肪细胞分化和胰脂肪酶活性，其中抑制作用最强的是苄基异喹啉生物碱，既能抑制脂肪积累，也能减少脂肪吸收。可见荷叶生物碱能从多个方面发挥调脂功效，包括抑制脂类合成和吸收、抑制细胞增殖和分化、与蛋白质相互作用等，见图2。
2.1 与脂类相互作用
袁洋[29]通过SD大鼠非酒精性脂肪肝（NAFLD）模型研究发现荷叶生物碱能通过调节能量代谢紊乱及机体脂质代谢，缓解脂质过氧化损伤和氧化应激，从而抑制大鼠炎症反应、肝脏脂肪性病变和胶原沉积，对大鼠NAFLD有一定治疗作用。荷叶生物碱可以在人体肠壁上密集排布，形成一层脂肪隔离膜，防止脂肪堆积和吸收，使人体对油腻食物产生反感，主动减少摄入[30]。苄基异喹啉类生物碱可以抑制脂肪积累和吸收，其他类生物碱则是侧重于抑制脂肪吸收[28,31]。韩晓等[32]通过体外细胞培养实验探究荷叶碱（1）的调脂机制，研究结果发现其可能通过降低胆固醇酯酶的活性、抑制胆固醇合成及增加低密度脂蛋白受体来发挥调脂作用。
2.2 与细胞相互作用
刘晓琴[33]研究发现荷叶生物碱提取物可将前脂肪细胞3T3-L1分裂期阻滞在G0/G1期，使细胞推迟进入S期，能有效抑制3T3-L1细胞增殖和分化，减少细胞中脂肪滴的积累。其中O-去甲基荷叶碱（7）可将细胞阻滞于G0/G1期，荷叶碱和N-去甲基荷叶碱（8）可将细胞阻滞于S期，巴婆碱（4）可将细胞阻滞于G2/M期[34]。荷叶生物碱对3T3-L1细胞增殖的抑制作用具有浓度和时间依赖性，随着质量浓度的增加和作用时间的延长，其抑制率也呈上升趋势[9]。4种生物碱单体促进细胞凋亡的活性为8＞4＞7＞1[34]。番荔枝碱（2）和鹅掌楸碱（13）也能明显抑制3T3-L1细胞分化成脂肪细胞，原因可能是其具有亚甲二氧基结构[28]。此外，原荷叶碱（26）和O-去甲基荷叶碱（7）能显著增加3T3-L1细胞分化为成熟脂肪细胞时的葡萄糖消耗，这可能利于血糖平衡和调脂[35]。而在肝癌HepG2细胞中，荷叶碱能调节PAS结构域丝/苏氨酸激酶（PASK）与脂质代谢相关基因的表达水平，可有效减少脂肪积累，提示荷叶碱有治疗NAFLD的潜能，且该过程与PASK相关基因的表达水平密切相关[36]。另外，荷叶碱可以通过关闭钾ATP酶（K-ATP）通道刺激胰岛和大鼠胰岛素瘤INS-1E细胞分泌胰岛素[37]，从而增加能量消耗。
2.3 与蛋白相互作用
胰脂肪酶的本质是一种酸性蛋白分子，在空间上存在折叠结构，这种结构易形成缝隙和小空穴，使得荷叶生物碱中的小分子可能进入并与胰脂肪酶结合，造成胰脂肪酶结构及其所处微环境的改变，从而加速能量消耗和脂质代谢、抑制碳水化合物和脂质的吸收，最终显著降低高脂血大鼠的体质量和血清中三酰甘油、总胆固醇的含量[38-39]。胰脂肪酶卵黄抗体可与胰脂肪酶特异性结合而抑制其活性，牛梦宪等[39]研究发现，荷叶生物碱提取物能增强胰脂肪酶卵黄抗体对胰脂肪酶的抑制作用，且效果呈浓度依赖性。有研究表明，荷叶生物碱能通过活化腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路，改善成熟脂肪细胞中的糖脂代谢，这可能是荷叶生物碱发挥调脂减肥作用的生物学基础[35,40]。用荷叶碱和原荷叶碱（26）处理胰岛素抵抗性成熟脂肪细胞后，AMPK磷酸化和葡萄糖转运蛋白（GLUT4）表达水平均显著增强，导致葡萄糖摄取增加、脂质积累减少，说明AMPK信号通路可能参与了阿朴啡类生物碱抑制脂肪生成的过程[41]。有研究表明，在一定范围内，5-羟色胺（5-HT）受体的活性越高，越容易产生厌食感和饱腹感[42]，Munusamy等[43]实验证明荷叶碱和莲碱（3）能活化选择性5-HT2A受体，其中莲碱对5-HT2A受体的选择性优于5-HT1A、D1和D2受体，这是因为莲碱与5-HT2A受体结合位点的几个关键残基之间存在更强的氢键和偶极-偶极相互作用，提示荷叶碱和莲碱能通过活化5-HT受体而降低食欲、减少摄食，从而达到调脂目的。Zhang等[44]认为荷叶碱能通过激活过氧化物酶体增殖剂激活受体（PPAR）/过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子1α（PGC1α）通路，改善高脂饲料联合链脲佐菌素诱导的2型糖尿病小鼠体内的脂质分布，从而降低肝脏的总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和脂肪滴数量，减少肝脂肪变性。
3 荷叶生物碱调脂功能的应用
荷叶生物碱的调脂功能可辅助治疗多种心血管疾病，如动脉粥样硬化、高胆固醇血症等，已被用于多种复方制剂。通脉降脂片是收载于《卫生部药品标准》的用于治疗高脂血症的中成药，熊登科等[45]用反相高效液相色谱法测得其荷叶碱质量分数为2.42 mg/g。降脂宁颗粒主要用于调血脂、软化血管，范成太等[46]用高效液相色谱法测得其荷叶碱质量分数为0.41 mg/g。荷丹颗粒是由荷叶、丹参等5味中药组成的用于治疗痰浊夹瘀引起的高脂血症的中成药，朱良辉等[47]用高效液相色谱法测得其荷叶碱质量分数为0.23 mg/g。护肝清脂颗粒是由荷叶、泽泻等5味药材组成的中药复方制剂，具有活血调脂的功效，可用于治疗高脂血症和非酒精性脂肪肝，研究发现其能显著降低血脂水平，预防和改善炎症损伤及脂肪变性，有效抑制肝脏脂质沉积以及调节血脂代谢紊乱[48]，用薄层色谱法测得其荷叶碱质量分数为0.15 mg/g[49]。糖脂清是由桑叶、荷叶等多种中药材组成的方剂，具有化瘀消痞、升清降浊的功效，可用于治疗糖尿病前期糖脂代谢紊乱[50]。糖脂清复方在临床上表现出良好的调脂、降血糖效果[51]，在高效液相色谱条件下，Li等[52]采用色谱指纹图谱法测定糖脂清复方中荷叶碱质量分数为1.75 mg/g。脂脉康胶囊是《中国药典》2015年版收录的以荷叶为主要成分之一的中成药，有调血脂、通血脉、益气血等功效，临床上用于治疗高血脂症、动脉硬化症等疾病。
4 结语
大多数化学合成的调脂药物（如利拉鲁肽）都作用于神经系统，使机体产生饱腹感或厌食感而达到调脂减肥效果。所以在药物发挥调脂作用的同时，也会带来头晕头痛、焦虑不安、恶心呕吐等多种副作用，甚至对人体造成严重损害（如阿米雷司）。而同样具有调脂作用的荷叶生物碱目前未见明显不良反应，它具有天然绿色、来源广泛、成本低廉、无毒副作用等诸多优势，是更为优良的减肥药来源。
荷叶作为我国一种药食两用的植物，不仅价格低廉、资源丰富，而且具有广泛的生物活性。大量研究表明，荷叶中生物碱的提取分离技术正日趋成熟，但提取率较低、成本高昂、不适用于工业化生产等问题亟待解决。荷叶中生物碱类物质的其他生理活性未得到有效利用，如抑菌、抗免疫缺陷病毒（HIV）等，产品加工方式也非常粗浅单一，大多被制成茶叶或以粉末入药。究其根本原因还是荷叶中生物碱的含量较低，纯品价格昂贵，给开发利用造成阻碍。所以应致力于荷叶生物碱合成，通过基因工程改良遗传性状或是通过人工合成扩大来源，提高荷叶生物碱的产量，以用于深度研发荷叶调脂产品，使更多高脂人群受益。
参考文献（略）
来 源：程婷婷，原新博，惠小涵，柯卫东，郭宏波. 荷叶生物碱成分及其调脂机制研究进展 [J]. 中草药, 2019, 50(8):1998-2003.
