2022-07-15中药复方新药研发应特别注重整体药效研究
中药复方新药研发应特别注重整体药效研究
吕圭源
中国药理学会中药与天然药物药理专业委员会副主任委员
恶性肿瘤、代谢性疾病等慢病已成为当前疾病的主体，这些疾病的病因按现代医学的理论解释尚很不清楚，现有药物疗效也很不理想。近几十年来，针对这些疾病的新药研发，全球投入了巨额的研发经费，新靶点、新理论、新技术不断突破，但治疗效果却未见显著提高。究其主要原因，可能是研究思路和方法均出现了严重问题。
第一，针对个别靶点治愈现代慢病基本不可能。如形成恶性肿瘤的因素和治疗靶点至今仍很不清楚，从一个细胞上找到一个或几个新靶点治愈恶性肿瘤的概率很低。又如高血压，已知与高血压相关表达基因就有400 多个，其他因素也还有不少，针对个别靶点研制的药物，往往疗效不好。
第二，治疗慢病中药新药的药效研究。现在国际主流新药创制研究，开始基本是取“一个”细胞（人体约有50 万亿个细胞）在体外进行研究，寻找新的靶点及通路。但以体外细胞为主研究得到的结果与这些疾病治疗往往相差甚远。早期化学药物特别是抗病原体药物，取得了举世瞩目的巨大成就，但基本不是通过靶点发现而研制的药物，而且病原体如结核分枝杆菌等生物结构在全球不同地区差异不太大，故发明的药物全球均很有效。但现今的慢病病因不清，且人种间还存在较大差异，而整体药效与疾病治疗的相关性最近，应充分重视。
第三，整体药效研究是中药新药非临床研究的关键。中药的特点是药效成分不明、作用靶点不清，但确实有效。一味中药有成百上千个化合物，复方中药在一起提取时还可能产生新的化合物，如此复杂的化合物群很难完全搞清楚，复方中药的作用靶点更难搞清楚；而且，用成分靶点阐述药效将使中药的特色优势丢失。另外，临床试验也很难开展药效强度比较研究。因此，要研发疗效可靠的中药复方新药，整体药效指标非常关键，它能反映复方中药疗效，是新药非临床研究特别重要的指标。
第四，整体药效研究内容。① 比较药效研究：对适应证或评价指标明确的新药，应开展规范的药效强度比较研究，如降压、降脂和补血等药效强度的比较研究。选用的模型动物与疾病状态或药效指标与疾病指标最好密切相关，或至少有一定的相关性。特别注意不能用组间比较的方法比较不同中药（样品）的强度，而应开展2 个不同中药样品的量效曲线比较研究，即同一中药样品至少设≥ 3 个剂量组，不同中药样品均应做出量效曲线，进行量效曲线比较，选出药效更强的中药样品。得到的结果至少还进行一次重复验证实验。② 相关药效研究：代谢病、高血压等疾病往往几个病症同时存在，如高血压患者血脂、血糖和血黏度等至少有两项不同程度的升高，而这些指标的升高又是造成高血压并发症的重要因素。研发抗高血压复方新药，在观察降压药效的同时，还应同时开展降脂、降糖、降血黏度等药效研究，更有利于说明复方新药的治疗价值。③ 证候选择性药效研究：中药复方新药一般是适应于某个证型的疾病，如风寒感冒颗粒适宜于外感风寒所致的感冒，双黄连口服液适宜于外感风热所致的感冒等。在开展这些新药的药效研究时，除了开展主要适应证药效研究外，还应用证候模型动物开展相应证候的药效研究，观察对相应证候的作用。④ 其他药效研究：多个被认为基本无关的作用，不断被发现了相关性，如对肠道菌群的影响，可以减轻老年性痴呆症状，减轻抑郁症状及脂肪肝等；提高免疫功能可治疗口腔溃疡与骨质疏松等。这些也为揭示中药疗效的特色优势进行新的探索提供有力证据。⑤ 药效机制研究：中药药效机制可从不同层面、应用不同模型动物进行研究，如从整体、器官、组织、细胞和分子水平等开展研究，全面阐述中药复方新药的药效机制、作用特色和与非中药比较的优势。
对临床疗效确切的中药新药或现有中成药，开展系统的作用机制研究，对指导其合理用药、展示特色优势和国际化等都具有重要意义。但对药效尚不确切的复方中药提取物或单味中药提取物等开展作用机制研究，其意义值得深入思考，或可能基本无实际意义。在当前主体疾病机制复杂、现有药物疗效有限且又强烈期盼更有效治疗药物的背景下，特别注重整体药效研究，将为研制更高疗效复方新药或发现更有治疗价值的现有中成药发挥关键作用。
版权声明：文章来源自《中国药理学与毒理学杂志》2020 ,34(4)。
