2022-07-15中药质量指标确立的基本原则
荆文光 程显隆 李明华 郭晓晗 魏锋马双成
中国食品药品检定研究院
摘要：目的:探究中药质量指标确立的基本原则。方法:对中药质量内涵进行剖析,总结中药质量标准制定的基本原则和常见问题,明确现有质量控制指标选择的不足,基于中药质量属性形成过程,阐释中药质量指标确立的基本原则。结果:中药质量指标的确立应建立在物质基础研究并结合已有的临床功效基础上,重点把握中药质量形成的天然因素（道地性）和人工因素（生产规范性）与中药质量属性（品质）的相关性。结论:中药质量指标的确立应凸显传统道地性、符合生产规范性、体现安全有效性、保证稳定可控性、强化鉴别专属性和彰显内在品质关联性。
中药作为传统中医药文化的一部分，是中医临床遣药组方、治病救人的物质基础，其质量不仅影响中医临床疗效，还直接关系到公众的用药安全。近年来，随着药品监管工作的不断加强以及中药行业质量意识的不断提升，全国中药质量和安全水平持续向好，中药材、饮片以及中成药合格率稳步提升，但也存在诸多质量安全问题。例如，部分中药材盲目引种、生长年限不够、产地加工不规范、贮藏养护不当；饮片炮制不规范等现象仍然突出；中成药违规投料、掺杂使假等质量问题也尚未完全杜绝。究其原因在于对中药质量内涵理解不深入、对中药质量形成过程重视程度不足，导致关键质量指标不明、质量优劣不清。目前，中药质量只有《中国药典》合格标准而没有优劣评价标准，存在“真伪易鉴定，优劣难评价”的尴尬局面。
近年来，中药质量评价模式陆续呈现出方法多、思路广的现象，评价技术已涵盖光谱、色谱、生物评价、多组学分析等多个领域，评价指标亦从单个指标转向多样指标，但由于大多数研究工作对中药质量属性的把握多集中于对终产品(如中药材、饮片或中成药)既有指标的静态分析，相对孤立了生产过程(如种植或养殖)各环节动态因素对质量的影响，导致对中药质量属性形成过程和特点分析不够，所建立的“质量指标”和产品质量关联性不强，制定的标准无法有效指导实际生产，亦无法有效控制和评价质量。与所有产品一样，中药的质量源于生产，过程控制水平和生产规范性是质量的保证。此外，中药材质量亦受产地、自然环境等因素的影响，因而有“道地中药材”之称，传统道地性也成为中药材质量形成的核心因素[1]。因此，在当前中药药效物质基础研究不深入、中药功效及作用机制不明晰的情况下，中药质量评价需建立在“物质基础”研究并结合已有的“临床功效”基础上，重点把握中药质量形成的天然因素(道地性)和人工因素(生产规范性)与中药质量属性(品质)的相关性。而这其中，如何确立能够反映中药材道地性和生产规范性的内在质量指标则成为研究的重点。本文通过对中药质量标准制定的基本原则和常见问题进行探讨，阐述基于中药质量属性形成过程的质量指标确立的原则，以期为其他科研工作者提供参考。
中药质量是一个系统和整体的概念，是中药产品满足其防病、治病的目的，并符合国家药品标准和相关要求的一组属性。中药质量属性的形成涵盖多个环节和多种过程因素，包括基原、产地、种植/养殖、采收、加工、炮制、生产、包装、贮藏、运输、销售、使用等，而安全性和有效性是其质量的最终体现。
近年国家药品抽验工作显示[2]，全国中药质量和安全水平取得了可喜的进步，合格率稳步提升。但合格率只是一个总体质量基本符合的评价指标，真正的中药质量应体现在全链条的标准化、规范化，其质量理应由生产过程的规范程度来决定。《中国药典》作为国家强制性标准，仅是最基础的标准，但部分企业为降低生产成本，提高产量，故意缩短种植周期、使用生长调节剂、偷工减料等，生产出的中药虽勉强符合《中国药典》标准，但其质量优劣不言而喻。因此，真正的中药质量不能靠标准、靠检验来控制，而是要靠规范化生产来控制，中药产业界应树立正确的质量观，质量控制不仅限于《中国药典》标准，更应鼓励发展种植优质中药材，建立优质中药等级评价标准，引导产业健康发展。
2.中药质量标准制定的基本原则
国家药品标准主要由《中国药典》、部(局)颁标准和注册标准组成。其中，《中国药典》在业界使用最为频繁，是药品研制、生产、经营、使用和监督管理等均应遵循的法定依据。中药质量标准制定主要包括3类：中药材及饮片、中药提取物和中成药。总体来说，中药质量标准制定的基本原则应与《中国药典》制定的基本原则相同，主要有以下4点[3]：①坚持保障公众用药安全的原则。国家药品标准是国家保障药品质量、维护公众健康的重要技术法规，必须坚持把确保公众用药安全作为药品标准工作的宗旨，坚持安全、有效、质量可控的原则，切实保障药品质量与用药安全，维护公众健康。②坚持科学、先进、实用、规范的原则。中药质量标准应充分反映和体现现阶段中药质量控制的先进水平和发展趋势，有效支撑中药科学监管，同时建立的标准能指导实际生产，注重实用性。③坚持继承、发展、创新的原则。药品标准是历史的和发展的，不同时期，标准承载的内容、项目并不是一成不变的，中药质量标准要不断适应中药产业发展的需要，不断满足检验检测的要求。④坚持国际化原则。借鉴国际药品标准的先进技术和方法，结合中药的使用历史、作用特点和应用形式，引导和促进中药质量标准国际化。
中药质量标准的研究和制定是中药发展的核心问题。以往很长一段时间，中药质量标准借鉴了化学药品的质量评价模式，经历了从无到有、从简单到逐步完善的发展过程，“找成份、测含量、订下限”的模式至今已沿用半个多世纪。然而，与化学药品成份单一、疗效与作用机制明确相比，中药是多成份、多靶点协同增效作用，单一或几个成份难以全面反映中药质量。《中国药典》2020年版采取性状、鉴别、检查与指标成份含量测定相结合的方法判断中药材是否合格。有的品种所选指标成份较为单一；有的品种选的指标成份与药效关系不大；还有的品种仅为含量测定而挑选含量较高的成份作为检测指标，指标与质量的相关性不明确，甚至中成药中有不法厂商违法添加指标性成份而蒙混过关。此外，动物类中药仅有少部分收载有确切的指标性成份，如蟾酥的蟾毒灵、华蟾酥毒基和脂蟾毒配基等，多数仍缺少关键指标成份，质量标准不完善，不能有效控制质量。因此，现阶段多数中药质量评价主要强调单一化学成份指标多、考量整体性少；定性指标多、量化指标少；所建立的质量标准多数重表观特征，轻质量内涵。
虽然有学者[4]提出以中药药效组份标定中药，建立适用于中药的质量标准，但 “组份中药”必须经过严格、大量的实验数据进行验证，确保“组份”为中药的核心药效组份，否则依然无法全面反映中药的内在质量，且原料来源与制备工艺等对组份构成均具有潜在的影响。一测多评、指纹图谱、多成份含量测定等方法的出现以及血清药物化学、谱效学、代谢组学等技术的发展将中药质量控制逐步推向整体性、合理化和综合性发展之路，但研究仍存在较大不足。
虽然中药临床疗效及作用机制复杂，但中药的疗效必然离不开其内在的物质基础。从质量控制和评价的角度，基于物质基础研究，从每味中药的众多化学成份中，寻找到能代表质量(有效性和安全性)的成份或成份群作为指标，即可打通质量控制和评价的路径，从而突破中药质量评价的瓶颈。近年来，中药相关学者在中药质量指标选择和确立方面不断探索，提出了很多创新的具有建设性意义的理念和方法。
刘昌孝等[5,6,7,8]在研究现有中药质量评价与控制方法基础上，从质量要素的传递与溯源、化学成份与药性药效两方面的关系以及基于植物亲缘学和生源途径的成份特有性分析等角度，提出以中药质量标志物(Q-marker)研究为核心的中药质量评价模式，并对复方丹参制剂中丹参和三七[9,10,11]、延胡索[12]、元胡止痛滴丸[13]、益母草和赶黄草[14]的中药质量标志物进行了研究，详细阐述了中药质量标志物的研究路径。肖小河等[15]提出中药整合质量观(即中药大质量观)的质控策略，是以生物评价为核心，传统感官评价和化学评价并重的多元化质量评价控制模式，凸显了中药整体性的质量属性。谭鹏等[16]构建了一种基于生物效价权重系数加权的多组份化学定量分析的大黄质量评控模式。刘安等[17]通过外观性状与内在质量相结合提出中药质量常数的概念，建立了中药质量常数的计算公式，并将其应用于黄芩[17]、炙甘草[18]、姜厚朴[19]、栀子[20]等中药饮片的质量评价中。研究结果显示，中药质量常数与饮片的大小、指标成份含量成正比；与饮片的厚薄成反比；中药质量常数越大，饮片商品规格越高。
不管是中药质量标志物、中药整合质量观，还是中药质量常数，在中药质量指标的寻找、确立研究过程中，均侧重于研究中药的既有特征、属性或功能，而忽略了中药质量属性形成过程中一系列动态因素对质量指标的重要作用。质量评价方法和标准研究多侧重于对终端产品静态指标的分析，忽略其环境影响及过程控制等动态因素，确立的“质量指标”是孤立的、静态的，与中药材的道地性和生产规范性没有可靠的质量-指标-数量正相关，也无法指导中药材及饮片的生产加工及评价形式纷繁多样的市场产品质量。
道地性和生产规范性是中药质量属性形成的关键。道地性是质量形成的基础，生产规范性是质量形成的保障，有效成份的累积是质量形成的根本，安全有效是质量的最终体现。因此，道地性和生产规范性是临床有效性的前提，在现有药效物质基础研究不深入、不明晰的情况，必须牢牢把握中药材的道地性和生产规范性，详细剖析盲目的异地化种植和不规范的生产加工对中药质量的影响，最后确立真正的质量控制指标。
中药质量指标确立的基本原则
中药产业链条较长，影响因素众多，每个环节影响的综合叠加导致质量形成过程的复杂性。充分挖掘和分析中药生产制备每个环节的关键质量属性，分析质量风险点，选择和确立能真正凸显中药材道地性和生产规范性、体现中药作用整体性的关键质量指标，建立符合中药产业发展规律的质量标准，关系到整个中医药的传承创新与高质量发展。因此，笔者基于中药质量属性形成过程，探讨了中药质量指标确立的几项原则，以供参考讨论。
唐代《新修本草》记载：“动植形生，因方舛性，春秋节变，感气殊功。离其本土，则质同而效异。”生动地阐明了中药材道地性与品质、疗效的相互关系，为中药质量控制与评价的发展奠定了坚实基础。道地中药材自古被认为是“优质”中药材的代表，其“质优效佳”在中医理论指导下被数千年来的中医临床实践所证实。张明华等[21]认为道地中药材“优效”之本质不是其含有独特的某一化学成份，而是含有独特的由化学成份/组份构成的稳定有序的结构特征，其构建了以单体成份、同类成份及组份间比例关系、多组份及组份内配比关系的“多维结构”。夏昀卿等[22]以此为指导，对牡丹皮道地与非道地样品进行统计学分析，总结出道地牡丹皮中萜苷组份、鞣质组份、酚酸组份之间的量和量比关系，提炼出牡丹皮道地性的物质基础组份结构特征，为牡丹皮质量指标凸显道地性提供了有力的方法。
液质联用技术与化学计量学的结合用于全面分析道地与非道地中药材差异性次生代谢产物，阐明道地性物质基础，了解道地性形成的机制已有大量实验总结，为道地性质量指标的确立提供了技术手段。薛珍珍[23]通过建立厚朴次生代谢产物数据库，发现道地产区与非道地产区厚朴样品中苯乙醇苷类、木脂素类和生物碱类成份存在明显差异，其中阿洛糖苯乙醇四糖苷、magnolignan E和1,2-hydrazinedicarboxamide在道地产区和非道地产区含量差异显著，可作为厚朴道地性的关键质量指标。质量指标凸显道地性，质量标准才能积极鼓励和引导产地种植道地中药材，体现中药材道地性和差异化的优势，才能保障中药材的优质供给。
质量来源于生产，如果道地性是优质中药质量形成的内核，生产规范性则是质量的保证[1]。中药的生产包括种植、采收、初加工，并通过净制、切制和炮制形成饮片，良好规范地种植是保证中药质量的关键，合理合法地加工炮制是保证饮片质量的前提，寻找和确立生产规范性的质量指标是杜绝中药材提前采收、滥用生长调节剂；饮片炮制不及或太过、以次充好；中成药掺杂使假、违规投料等行业问题的关键。淡豆豉为豆科植物大豆Glycine max (L.) Merr.的干燥成熟种子(黑豆)的发酵加工品，目前市场上存在以黑芸豆冒充淡豆豉、发酵不完全等严重影响淡豆豉质量的问题，而现行标准并不能有效地区分黑芸豆和淡豆豉，也无法对淡豆豉是否发酵进行界定。李宁新等[24]采用传统生药鉴定方法，对淡豆豉和黑芸豆的性状特征进行比较，发现从种脐特征可以区分伪品黑芸豆；并选择大豆苷元、染料木素作为质量指标，可以有效地区分正伪品及未发酵品，为淡豆豉生产规范性质量指标的确立和质量标准的修订提供了参考。孙秀蕊等[25]研究表明，不同生长方式、生长年限黄芪中药材中的黄酮苷元与黄酮苷峰面积之间存在一定的比例关系，这种比例关系可作为区分不同年限和生长方式的黄芪质量指标。质量指标彰显生产规范性，是引导种植者不应只关注《中国药典》的底线标准，而是要把重心转移到加强种植环节的规范性上。同时，研究者要构建以质量指标为核心的中药质量等级评价体系，管理者要推行中药质量评价和质量等级优劣认证，保证“优质优价，优质优先”，方能从内部驱动产业结构调整和升级，促进中药产业健康发展。
生产规范性不仅体现在中药材规范种植上，还体现在饮片规范炮制上。“饮片入药，生熟异治”是饮片炮制的特色和精髓所在，饮片质量指标的选择有时候不能完全照搬中药材质量指标。例如，黄芪蜜炙后黄芪甲苷含量降低，芍药酒炒后芍药苷含量降低，地黄、何首乌等在炮制过程中环烯醚萜苷类、二蒽酮类成份发生变化，以变化后的指标作为质量控制指标更能体现炮制特色，亦能够合理规范炮制过程。
安全有效是药品质量永恒不变的主题。伴随多学科的深入发展，诸多中药有效成份被挖掘和发现，如青蒿素为青蒿截疟的有效成份、麻黄碱为麻黄平喘的有效成份、黄芩素为黄芩抗菌的有效成份、延胡索乙素为延胡索镇痛的有效成份。这些有效成份的发现为有效性指标的确立奠定了基础，但中药中还有诸多结构类似、活性相当的成份未被表征。蔡少青等[26]提出了中药药效物质的“显效形式”新概念以及“叠加作用”新假说，认为中药药效物质显效形式的集合或叠加是药效的核心物质基础，各个显效形式血药浓度的叠加作用是药效作用机制之一。因此，应利用多学科、新技术、新方法从化学成份整体性、有效性和安全性多维度来确立更多的有效性指标，评价中药产品质量。
以现有化学成份研究为基础，结合传统中医理论对核心药效的描述构建现代药理药效模型，采用疾病模型常用诊断标准的多种效应指标，开展整体动物、组织器官、细胞水平、分子水平4个研究层次药效学、药动学、谱效关系、量效关系等研究，利用整合药理学、实验验证等确证其生物活性和作用机制，确立有效性质量指标。中药质量标志物是中药固有的或加工制备过程中形成的、与中药功能属性密切相关的化学物质，作为反映中药安全性和有效性的标示性物质进行质量控制[5]，为有效性指标的确立提供了研究思路。陆兔林等[27]提出了基于中药质量标志物的饮片质量控制研究思路，对于饮片中变化的关键指标，应利用代谢组学的方法深入探讨差异性成份对饮片整体质量的影响。此外，对一药多用的中药应依据功效不同确立差异化的药效指标。例如，山楂在制剂中若以健胃消食为主，则采用有机酸类成份作为质量指标；若以治疗心血管疾病(行气散瘀)为主，则采用黄酮类成份作为质量指标。
有害物质是影响中药安全性的重要因素，包括内源性有害物质和外源性有害物质两大类。其中，内源性有害物质是指中药本身所含有的具有毒副作用的化学成份；外源性有害物质主要包括残留农药、重金属及有害元素、黄曲霉毒素、二氧化硫等。针对影响中药质量的有害物质进行全方位分析，建立安全性质量指标的限量标准，是杜绝农药滥用、硫黄过度熏蒸、有毒中药炮制不到位等现象的有利举措。何首乌及其相关制剂能引发肝损伤，杨建波等[28]研究发现，cis和trans大黄素二蒽酮可能为主要肝毒性成份，何首乌经过合理规范化炮制后，以上二蒽酮类成份含量下降明显，经过系统评价认为二蒽酮类成份可以作为控制何首乌肝毒性的指标性成份，为何首乌安全性指标的确立提供了依据。
现阶段，中药材-饮片-中成药质量标准缺乏关联性、溯源性，尤其是中成药质量标准所选指标的稳定性、传递性相对不足，指标的可控性差。因此，质量指标在合理贮藏条件和期限内含量的稳定性，以及从中药材到饮片再到中成药的传递规律不能忽略。对于不可传递的指标要进行转化规律研究，明确转化机制，以转化后的终点指标作为重点参考。因此，在建立中成药质量标准时，应重点关注中药材-饮片-中成药的“共有物质基础”，采用指纹图谱、敲入敲除、液质联用等方式对“共有物质基础”进行指认鉴别，从可测性的原则入手，确定中成药质量控制的关键指标，建立能够反映批间一致性的质量标准。此外，样品不同的前处理方法和标准物质的稳定性亦不容忽略，防止因指标稳定性差而导致对中药材质量造成误判。
一药多源、一药多用、一药多效是临床中药使用的特色所在。多基原的中药材多数具有相似的物质基础和临床疗效，选择质量控制指标大抵相同。但也有部分中药材由于生长环境、栽培方式、加工方法等不同，导致物质基础、临床疗效与其他基原植物不一致的情况，《中国药典》通过单列基原、选择不同的检测指标来强化鉴别的专属性。例如，前胡和紫花前胡、淫羊藿和巫山淫羊藿、绵马贯众和紫萁贯众等。对于不同临床疗效的中药选择相同的质量指标，则需要慎重。例如，桑叶和一枝黄花检测芦丁、金银花和杜仲叶检测绿原酸、夏枯草和紫苏梗检测迷迭香酸，这些成份有的广泛存在于药用植物当中，其作为质量控制指标，专属性略显不足。对于中药材短缺、价格昂贵或者掺伪造假等情况严重的中药，专属性鉴别指标和检测方法的建立对保障人民用药安全具有重要意义。例如，对于阿胶、鹿角胶、龟甲胶等胶类中药，筛选对物种鉴定有贡献的特征肽段是区分不同胶类中药的重要方法。程显隆等[29]将不同胶类中药材进行胰蛋白酶酶切，生成多个肽段的混合物，采用液质联用进行分析，得到肽图。通过对肽图进行化学计量学分析，确立差异性的肽段作为专属性的目标离子，建立了不同胶类中药材的检测方法。半夏与虎掌南星来源于同科同属植物，常有用虎掌南星代替半夏使用。聂黎行等[30]利用高分离度快速液相色谱-三重串联四极杆质谱，以水麦冬酸为专属性鉴别指标，建立半夏及伪品虎掌南星的专属性检测方法。对于缺乏特征性鉴别成份的动物类中药材以及栽培后产生众多变异类型的中药材可利用聚合酶链式反应(PCR)技术，依据各自的特异条带和条带的强弱作为专属鉴别的指标。张文娟等[31]利用PCR-RFLP技术以酶切条带灰度强弱探索出检测川贝母样品中掺伪比例的半定量方法。对于含有10味中药材以下的中成药，应尽力寻找每味中药材专属性的鉴别指标，做到处方药味无盲点，对关键药味(君药、臣药)的鉴别要突出重点。
虽然中药材从野生变家种，部分外观性状已发生变化，在规范化种植情况下仍然要考虑中药材外观性状的整体特征。通过对中药材外在的“形、色、气、味”进行判定，确立最具有辨别特征的外在性状指标。通过对道地性指标、生产规范性指标、药效指标、性状优选指标、安全性指标等数据进行相关性分析，从影响质量的多维变量体系中辨识真正对中药质量具有矢量贡献的标识物，作为关键质量指标。
关键质量指标可以是某个方面单一的属性指标，也可以是多种属性指标的综合体。利用熵权等多属性决策方法，对多个属性指标进行客观赋权，提炼每种属性控制指标，并以每项综合得分作为本属性指标得分值。最后，将多种属性指标得分值运用多源数据融合，建立中药质量综合评价指数(quality comprehensive evaluation index，QCEI)。中药质量综合评价指数作为质量指标的综合体，可用于判别中药优劣，充分反映以道地性和生产规范性形成的物质基础为核心的质量优质性，诠释中药发挥传统功效的有效性和安全性，体现中药品质评价的整体性和全面性。
建立以中药质量指标为核心的符合中医药特点的质量标准
中药具有独特的中医药理论体系、多样的存在形式、特色的炮制工艺和药效作用以及历史文化传统，其质量形成具有鲜明的自然属性和人文属性，在有效性和安全性评价方面具有特殊性，在质量控制与评价方面具有复杂性。在有效性和安全性方面，一是中药的有效性和安全性历经数千年的临床实践，其临床功效已经得到了充分的实践验证；二是现有化学药品研究技术方法很难充分验证中药的有效性和安全性。主要原因是中药的化学成份庞杂，含量大多较低，且每种成份的作用强度也各不相同，众多成份通过整合而体现出的表观功效更是复杂多样。在质量控制与评价方面，虽然依靠现代科技手段发现了许多中药单体化学成份具有各种各样的药理活性，但均不足以代表中药的整体功效，以这些单体化学成份作为指标建立的质量标准往往以偏概全，实用性不佳且易造成误导。
作为中药产业发展的基础性原料，中药材的质量和标准的提高与完善，对于整体的、系列的中药产品质量控制具有决定性意义。因此，评价中药的质量，特别是中药材的质量，确立质量指标就一定不能离开中药的自然属性和人文属性，自然属性包含了临床实践证明的道地优质性，人文属性蕴含着质量属性形成过程中的生产规范性。以道地性和生产规范性质量保障指标为基础，结合传统核心功效的现代药效学评价，进一步研究有效性-物质基础-质量指标的关联度，达到控制指标关联质量、关联药效、客观可靠、彰显品质，从而建立符合中医药特点和契合中药产业发展实际的质量标准。
《中共中央关于制定国民经济和社会发展第十四个五年规划和二〇三五年远景目标的建议》明确提出，“十四五”时期经济社会发展要以推动高质量发展为主题。就中药产业高质量发展而言，如何坚持问题导向，精准施策，建立符合中医药自身特点和中药质量内涵的标准体系、评价方法和管理模式，切实解决好发展不平衡不充分的问题，提升中药的优质供给，是实现中药产业高质量发展的关键。中药关键质量指标的筛选和确立，对于解决中药质量评价的瓶颈问题，构建优质中药质量标准和评价体系，规范市场秩序，助推中药产业高质量发展具有重大的现实意义。
中药作为传统中医药文化的一部分，是中医临床遣药组方、治病救人的物质基础，其质量不仅影响中医临床疗效，还直接关系到公众的用药安全。
中药产业链条较长，影响因素众多，每个环节影响的综合叠加导致质量形成过程的复杂性。充分挖掘和分析中药生产制备每个环节的关键质量属性，分析质量风险点，选择和确立能真正凸显中药材道地性和生产规范性、体现中药作用整体性的关键质量指标，建立符合中药产业发展规律的质量标准，关系到整个中医药的传承创新与高质量发展。
版权声明：文章来源自中国食品药品监管. 2021,(09);
