英文名: Maackiain
英文别名: (-)-Maackiain
Cas 号: 2035-15-6
产品编码：BP0907
分子式: C₁₆H₁₂O₅
分子量: 284.267
来源: Sophora japonica and Dalbergia spruceana
药理药效：有很强的抗真菌作用,浓度至10μg/ml,就能抑制真菌的生长。高丽槐素对白血病细胞（HL-60）和大鼠嗜碱性细胞白血病细胞（RBL-2H3）具有细胞毒活性。

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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高丽槐素的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

高丽槐素（Maackiain）：从植物抗毒素到多靶点天然药物的研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。紫檀素类（pterocarpans）化合物是一类具有独特四环结构的异黄酮类次生代谢产物，广泛存在于豆科植物中，以其显著的抗菌活性和多样的药理作用而备受关注。高丽槐素（Maackiain），化学名为(-)-高丽槐素，是一种典型的紫檀素类植物抗毒素，最早从苦参（Sophora flavescens）等豆科植物中分离鉴定。作为植物在逆境胁迫下产生的防御性次生代谢产物，高丽槐素不仅赋予宿主植物抵抗真菌侵染的能力，更展现出对哺乳动物系统多靶点的生物活性，包括抗炎、免疫调节、抗血小板聚集等作用。近年来，随着对天然产物药理机制研究的深入，高丽槐素因其独特的分子结构和多效性药理活性，逐渐成为天然产物药理学领域的研究热点。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等方面，对高丽槐素的研究进展进行系统综述，以期为该天然产物的深入开发和临床转化提供参考。

化学结构与理化性质

高丽槐素的化学名为(-)-6a,11a-二氢-6H-[1]苯并呋喃并[3,2-c]色烯-3,9-二醇，分子式为C₁₆H₁₂O₅，分子量为284.2670。其结构属于紫檀素类化合物，核心骨架为四环的紫檀素母核，由苯并呋喃环与色烯环稠合而成。高丽槐素分子中含有两个酚羟基（分别位于3位和9位），赋予其一定的极性和抗氧化活性。其绝对构型为(-)-6aR,11aR，这一手性特征对其生物活性具有重要影响。

在理化性质方面，高丽槐素的脂水分配系数（LogP）为2.4502，表明其具有适中的亲脂性，有利于跨膜转运和与生物靶点的相互作用。拓扑极性表面积（TPSA）为57.15 Ų，符合口服药物的常规要求（通常TPSA<140 Ų）。水溶性较低（0.0544 mg/mL），提示其在体内可能受到溶解度和溶出速率的限制。值得注意的是，高丽槐素具有较高的血脑屏障穿透能力，这一特性为其在中枢神经系统疾病中的应用提供了可能性。此外，hERG抑制预测为阴性，表明其心脏毒性风险较低；Ames试验结果为0.6，提示其潜在的遗传毒性风险需进一步评估。这些理化参数为高丽槐素的药物开发提供了重要的参考依据。

植物来源与提取方法

高丽槐素主要分布于豆科（Fabaceae）植物中，尤其是槐属（Sophora）、黄檀属（Dalbergia）和紫檀属（Pterocarpus）等。其中，苦参（Sophora flavescens）是研究最为深入的高丽槐素来源植物。苦参作为传统中药，具有清热燥湿、杀虫利尿的功效，其根茎中含有丰富的黄酮类和生物碱类成分，高丽槐素是其中重要的活性成分之一。此外，山豆根（Sophora tonkinensis）、越南槐（Sophora subprostrata）以及某些紫檀属植物的心材中也检测到高丽槐素的存在。

高丽槐素的提取方法主要依赖于有机溶剂萃取和现代色谱分离技术。传统的提取方法包括乙醇或甲醇回流提取，随后通过液-液萃取（如乙酸乙酯萃取）富集黄酮类成分。近年来，超声辅助提取和微波辅助提取等绿色提取技术被应用于高丽槐素的提取，提高了提取效率和产率。分离纯化方面，硅胶柱色谱、Sephadex LH-20凝胶色谱以及制备型高效液相色谱（prep-HPLC）是常用的手段。由于高丽槐素具有手性中心，手性色谱柱（如Chiralpak系列）可用于分离其光学异构体。值得注意的是，植物中高丽槐素的含量通常较低，且受生长环境、采收季节和品种差异的影响较大。因此，通过组织培养、诱导子处理（如真菌诱导子、紫外线照射）等方法提高植物中高丽槐素的产量，或利用生物合成途径的基因工程手段实现异源合成，成为解决其来源问题的潜在策略。

药理活性研究

抗真菌与植物防御活性

高丽槐素最初被鉴定为植物抗毒素，其在植物防御反应中发挥关键作用。研究表明，高丽槐素对多种植物病原真菌具有显著的抑制作用，包括豆科植物专性寄生菌（如Fusarium solani f. sp. phaseoli）和非豆科植物病原菌。其抗真菌机制涉及破坏真菌细胞膜的完整性、抑制菌丝生长和孢子萌发。这一活性使高丽槐素在农业生物防治领域具有潜在应用价值。

抗炎与免疫调节活性

高丽槐素的抗炎活性是其最受关注的药理作用之一。研究发现，高丽槐素能够显著抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞炎症反应，降低促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）的产生。值得注意的是，高丽槐素对NLRP3炎症小体的调控具有双重性：一方面，它能够增强NLRP3炎症小体的活化，促进IL-1β的成熟和分泌，从而发挥免疫刺激作用；另一方面，它通过抑制NF-κB通路的活化，减少炎症介质的转录表达。这种看似矛盾的作用可能与其浓度依赖性、细胞类型特异性以及微环境差异有关。在体内实验中，高丽槐素口服给药后能够减轻小鼠结肠炎模型的炎症反应，降低疾病活动指数和结肠组织损伤。

抗血小板聚集活性

高丽槐素在心血管保护方面的作用尤为突出，特别是其抗血小板聚集活性。血小板聚集是血栓形成的核心环节，过度活化可导致心肌梗死、脑卒中等血栓性疾病。研究表明，高丽槐素能够浓度依赖性地抑制多种诱导剂（如ADP、胶原、花生四烯酸）引起的血小板聚集。其抗血小板机制涉及多个靶点的协同作用：通过抑制环氧化酶-1（PTGS1/COX-1）和环氧化酶-2（PTGS2/COX-2）的活性，减少血栓素A₂（TXA₂）的生成；同时，高丽槐素还能与血小板表面的整合素αIIbβ3（ITGA2B/ITGB3）相互作用，抑制纤维蛋白原与血小板的结合，从而阻断血小板聚集的最终通路。此外，高丽槐素对P2Y12受体（P2RY12）和血栓素A₂受体（TBXA2R）的拮抗作用，以及抑制磷酸二酯酶3A（PDE3A）活性、升高血小板内cAMP水平，均有助于其抗血小板效应的发挥。这种多靶点作用模式使高丽槐素在抗血小板治疗中具有独特的优势，可能降低单一靶点药物常见的出血风险。

其他药理活性

除上述活性外，高丽槐素还展现出抗氧化、神经保护、抗肿瘤等潜在药理作用。其酚羟基结构赋予其清除自由基的能力，在氧化应激相关疾病中可能发挥保护作用。在神经系统中，高丽槐素能够穿透血脑屏障，抑制小胶质细胞活化，减轻神经炎症，对阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病具有潜在治疗价值。抗肿瘤活性方面，高丽槐素可通过诱导细胞周期阻滞和凋亡，抑制多种癌细胞的增殖，但其作用机制尚需进一步阐明。

作用机制与分子靶点

高丽槐素的药理作用涉及多个分子靶点和信号通路的复杂网络。以下从主要靶点角度对其作用机制进行解析。

炎症相关靶点：NLRP3炎症小体与NF-κB通路

高丽槐素对炎症反应的调控主要通过两条关键通路实现。在NLRP3炎症小体方面，高丽槐素能够促进NLRP3、ASC和caspase-1的组装，增强caspase-1的活化，从而促进IL-1β和IL-18的成熟与分泌。这一免疫刺激作用可能有助于增强宿主对病原体的防御能力。然而，过度激活NLRP3炎症小体可能导致炎症性疾病，因此高丽槐素对NLRP3的调控可能具有双向性，取决于具体的病理生理环境。另一方面，高丽槐素通过抑制IκB激酶（IKK）的磷酸化，阻止IκBα的降解，从而抑制NF-κB的核转位和转录活性。NF-κB通路的抑制导致下游促炎基因（如TNF-α、IL-6、iNOS、COX-2）的表达下调，发挥抗炎效应。这种对NLRP3和NF-κB的双重调控，使高丽槐素在免疫调节中表现出精细的平衡能力。

抗血小板聚集相关靶点

高丽槐素的抗血小板聚集活性是其最具转化潜力的药理作用之一，涉及以下关键靶点：

1. 环氧化酶（PTGS1/COX-1和PTGS2/COX-2）：COX-1是血小板中TXA₂生成的关键酶，COX-2在炎症条件下表达上调。高丽槐素通过竞争性抑制COX-1和COX-2的活性，减少花生四烯酸向前列腺素H₂（PGH₂）的转化，进而降低TXA₂的合成。TXA₂是强效的血小板聚集诱导剂和血管收缩剂，其减少可有效抑制血小板活化和聚集。

2. 整合素αIIbβ3（ITGA2B/ITGB3）：整合素αIIbβ3是血小板聚集的最终共同通路，其与纤维蛋白原的结合是血小板交联的关键步骤。高丽槐素可能通过直接结合整合素αIIbβ3的配体结合位点，或通过变构调节抑制其活化构象的转变，从而阻断纤维蛋白原介导的血小板聚集。

3. P2Y12受体（P2RY12）：P2Y12是ADP诱导血小板聚集的关键受体，也是临床抗血小板药物（如氯吡格雷）的靶点。高丽槐素可能作为P2Y12受体的拮抗剂，阻断ADP介导的Gi蛋白信号，抑制血小板内cAMP水平下降和颗粒释放。

4. 血栓素A₂受体（TBXA2R）：TBXA2R是TXA₂的G蛋白偶联受体，其活化导致血小板形态改变和聚集。高丽槐素对TBXA2R的拮抗作用可进一步削弱TXA₂的血小板激活效应。

5. 磷酸二酯酶3A（PDE3A）：PDE3A是血小板中主要的cAMP水解酶。高丽槐素抑制PDE3A活性，使血小板内cAMP水平升高，激活蛋白激酶A（PKA），进而磷酸化多种底物蛋白（如VASP），抑制血小板活化。

6. GP1BA（GPIbα）：GPIb-IX-V复合物是血小板表面主要的von Willebrand因子（vWF）受体，参与血小板在血管损伤部位的黏附。高丽槐素对GP1BA的调节可能影响血小板与血管壁的初始接触。

这些靶点的协同作用使高丽槐素能够从多个环节抑制血小板活化、黏附和聚集，展现出多靶点抗血小板药物的特征。与单靶点药物（如阿司匹林抑制COX-1、氯吡格雷拮抗P2Y12）相比，高丽槐素的多靶点作用可能提供更全面的抗血栓效果，同时降低因单一通路完全阻断导致的出血风险。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于Lipinski五规则和Veber规则，高丽槐素的成药性参数如下：分子量284.27（<500），LogP 2.45（<5），氢键供体数（酚羟基）为2（<5），氢键受体数为5（<10），TPSA为57.15 Ų（<140 Ų）。这些参数表明高丽槐素符合口服药物的基本要求，具有良好的类药性。然而，其水溶性较低（0.0544 mg/mL）可能限制其口服生物利用度，需要通过制剂技术（如固体分散体、纳米粒、环糊精包合物等）加以改善。

在安全性方面，hERG抑制预测为阴性，提示高丽槐素引起心脏QT间期延长的风险较低。Ames试验结果为0.6，处于临界值附近，提示其潜在的遗传毒性风险需要进一步通过体内外实验验证。此外，高丽槐素对CYP450酶的抑制作用、药物-药物相互作用潜力以及长期毒性数据尚不充分，这些是后续开发中需要重点关注的问题。

药代动力学特征

目前关于高丽槐素药代动力学的系统研究相对有限，但已有部分数据揭示了其体内行为。口服给药后，高丽槐素能够被胃肠道吸收，但由于其水溶性差，绝对生物利用度可能不高。其较高的血脑屏障穿透能力提示该化合物可能在中枢神经系统中达到有效浓度，这对于神经退行性疾病和脑卒中的治疗具有重要意义。在代谢方面，高丽槐素可能经历II相代谢（如葡萄糖醛酸化和硫酸化），生成水溶性更高的代谢物，通过胆汁和尿液排泄。其半衰期、分布容积、蛋白结合率等关键参数尚需通过系统的药代动力学研究加以明确。

值得注意的是，高丽槐素的多靶点作用特性意味着其在体内的药效学效应是多个靶点被同时调节的综合结果。因此，传统的“单一靶点-单一效应”药代动力学-药效学（PK-PD）模型可能不足以描述其作用特征，需要建立基于网络药理学和系统生物学的整合模型。

临床应用前景与展望

抗血栓治疗

基于其多靶点抗血小板聚集活性，高丽槐素在血栓性疾病的预防和治疗中具有广阔的应用前景。与现有抗血小板药物（如阿司匹林、氯吡格雷）相比，高丽槐素的多靶点作用可能提供更均衡的抗血栓效果，同时降低出血风险。特别是对于需要长期抗血小板治疗的患者（如冠心病、脑卒中二级预防），高丽槐素可能成为一种更安全的替代或辅助药物。此外，其口服活性使其适合慢性病管理。然而，从天然产物到临床药物的转化仍面临诸多挑战，包括药效学优化、制剂开发、安全性评价等。

炎症性疾病

高丽槐素对NLRP3炎症小体和NF-κB通路的双重调控，使其在炎症性疾病（如炎症性肠病、类风湿关节炎、脓毒症）中具有潜在治疗价值。其免疫刺激作用可能在某些感染性疾病或免疫抑制状态下发挥有益效应，而抗炎作用则有助于控制过度炎症反应。这种免疫调节的平衡能力是高丽槐素区别于传统抗炎药物的重要特征。

神经退行性疾病

高丽槐素能够穿透血脑屏障，且具有抗炎和抗氧化活性，这使其成为神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）的潜在候选药物。通过抑制小胶质细胞介导的神经炎症和减少氧化应激损伤，高丽槐素可能延缓神经退行性病变的进程。此外，其抗血小板聚集活性可能对脑卒中的预防和治疗具有双重益处。

挑战与展望

尽管高丽槐素展现出多方面的药理活性和良好的成药性，但其临床转化仍面临以下挑战：

1. 来源问题：天然植物中高丽槐素含量低，提取成本高。通过合成生物学手段构建微生物细胞工厂（如酵母、大肠杆菌）实现高丽槐素的异源生物合成，是解决来源问题的可行途径。

2. 药代动力学优化：水溶性差和可能的低生物利用度需要通过前药设计、纳米制剂或结构修饰加以改善。例如，引入磷酸基团或氨基酸残基可提高水溶性，并在体内经酶解释放原药。

3. 安全性评价：需要系统开展高丽槐素的急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性以及药物-药物相互作用研究，为其临床应用提供安全性依据。

4. 靶点选择性与脱靶效应：多靶点作用既是优势也是挑战，可能导致不可预测的脱靶效应。通过结构生物学和计算化学手段，解析高丽槐素与关键靶点的结合模式，有助于设计更具选择性的衍生物。

5. 临床试验验证：目前高丽槐素的药理活性主要基于体外和动物实验，缺乏高质量的临床试验数据。未来需要设计合理的临床试验方案，验证其在特定疾病（如血栓性疾病、炎症性肠病）中的有效性和安全性。

结语

高丽槐素作为一种典型的紫檀素类植物抗毒素，从最初的真菌毒性物质逐渐演变为具有多靶点药理活性的天然产物先导化合物。其独特的化学结构赋予其适中的亲脂性和良好的血脑屏障穿透能力，而多靶点的作用机制——特别是对NLRP3炎症小体、NF-κB通路以及血小板聚集相关靶点的调控——使其在抗炎、免疫调节和抗血栓治疗中展现出独特的优势。然而，从天然产物到临床药物的转化之路依然漫长，需要化学、生物学、药理学、药剂学等多学科的协同攻关。随着合成生物学、药物化学和系统药理学的发展，高丽槐素及其衍生物有望成为治疗血栓性疾病、炎症性疾病和神经退行性疾病的新型候选药物，为人类健康事业做出贡献。