英文名: Isoliquiritin apioside
中文别名: 异甘草苷芹糖; 异甘草苷元-7-O-D-芹糖-4’-O-D-葡萄糖苷; 异甘草素二糖苷
英文别名:
Cas 号: 120926-46-7
产品编码：BP0789
分子式: C26H30O13
分子量: 550.513
来源:
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
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芹糖异甘草苷的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
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天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的长期斗争中扮演着不可替代的角色。黄酮类化合物作为一类广泛存在于植物界的次生代谢产物，因其结构多样性和显著的生物活性而备受关注。甘草（Glycyrrhiza uralensis Fisch.）作为传统中医药中应用最为广泛的药材之一，其活性成分的研究已有数十年历史。然而，随着分离技术的进步和药理评价手段的精细化，越来越多的微量活性成分逐渐进入研究者的视野，其中芹糖异甘草苷（Isoliquiritin apioside）便是近年来备受关注的一例。
芹糖异甘草苷是一种天然存在的黄酮类糖苷化合物，属于异甘草素（isoliquiritigenin）的糖基化衍生物。与甘草中含量较高的甘草酸、甘草苷等成分不同，芹糖异甘草苷在植物中的含量相对较低，但其独特的化学结构和显著的生物活性使其成为天然产物化学与药理学研究的热点分子。近年来，围绕芹糖异甘草苷的研究揭示了其在抗氧化损伤、抗炎、抗肿瘤侵袭与血管生成等方面的多重药理活性，尤其是其对基质金属蛋白酶9（MMP9）的抑制作用以及对MAPK和NF-κB信号通路的调控机制，为开发新型抗肿瘤转移药物提供了重要的分子基础。
本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等多个维度，对芹糖异甘草苷的研究进展进行系统综述，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供参考。
芹糖异甘草苷的化学结构属于查尔酮类黄酮糖苷。其苷元为异甘草素（4,2',4'-三羟基查尔酮），糖基部分由葡萄糖和芹糖（apiose）组成，二者通过糖苷键连接于苷元的4位羟基上。具体而言，芹糖异甘草苷的结构特征在于其糖链部分包含一个罕见的五碳糖——芹糖，这种糖在自然界中并不常见，主要存在于某些伞形科和豆科植物中。芹糖的存在不仅赋予了该分子独特的立体化学特征，也可能对其生物活性和药代动力学性质产生重要影响。
从理化性质来看，芹糖异甘草苷的分子式为C₂₆H₃₀O₁₃，分子量为550.5130。其脂水分配系数（LogP）为-0.0854，表明该化合物具有较好的水溶性，这一性质与其分子中含有多个羟基和糖基结构密切相关。极性表面积（TPSA）为215.8300 Ų，较高的TPSA值通常意味着该化合物难以被动扩散通过细胞膜，其跨膜转运可能依赖于特定的转运蛋白或内吞机制。水溶性参数为1.7882，进一步证实了其良好的水溶性特征。
在光谱特征方面，芹糖异甘草苷的紫外吸收光谱通常在360-370 nm和250-260 nm处呈现两个特征吸收峰，分别对应于查尔酮母核的B环和A环的π→π*跃迁。红外光谱中，1650 cm⁻¹附近的强吸收峰归属于羰基（C=O）的伸缩振动，而3200-3400 cm⁻¹的宽峰则反映了分子中大量羟基的存在。核磁共振氢谱和碳谱中，糖基部分的端基质子信号和芹糖的特征碳信号是结构鉴定的关键依据。
值得注意的是，芹糖异甘草苷的化学稳定性受pH值和温度影响较大。在碱性条件下，查尔酮母核可能发生环化反应生成相应的二氢黄酮衍生物；而在高温条件下，糖苷键可能发生水解，释放出苷元异甘草素。这些化学性质在提取、分离和制剂开发过程中需要予以充分考虑。
芹糖异甘草苷主要来源于豆科植物甘草属（Glycyrrhiza）的根和根茎。目前已知含有该化合物的植物包括乌拉尔甘草（G. uralensis）、光果甘草（G. glabra）和胀果甘草（G. inflata）等。其中，乌拉尔甘草作为中国药典收载的正品甘草，其根茎中芹糖异甘草苷的含量通常在0.01%-0.1%之间，远低于甘草酸（2%-7%）和甘草苷（0.5%-2%）的含量，属于甘草中的微量活性成分。
除甘草属植物外，近年来也有研究报道在豆科其他属植物中检测到芹糖异甘草苷的存在，如黄芪属（Astragalus）的某些物种。然而，甘草仍是目前该化合物最主要的天然来源。
在提取方法方面，传统的溶剂提取法仍是最常用的手段。由于芹糖异甘草苷具有较好的水溶性，通常采用乙醇-水混合溶剂（50%-70%乙醇）进行提取，提取温度控制在60-80℃之间，料液比一般为1:10至1:20。研究表明，超声辅助提取和微波辅助提取可以显著提高提取效率，缩短提取时间。例如，采用超声辅助提取（功率300 W，频率40 kHz，温度50℃）30分钟，芹糖异甘草苷的提取率可比传统热回流提取提高30%以上。
提取后的粗提物需要经过一系列的纯化步骤才能获得高纯度的芹糖异甘草苷。常用的纯化方法包括：
1. 溶剂萃取：利用不同极性的溶剂（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇）进行分级萃取，去除脂溶性杂质和强极性杂质。
2. 柱层析：大孔吸附树脂（如HPD-100、D101型）是初步纯化的常用选择，可有效富集黄酮糖苷类成分。随后采用硅胶柱层析、聚酰胺柱层析或ODS反相柱层析进行进一步分离。
3. 制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）：对于高纯度（>98%）样品的制备，制备型HPLC是最有效的手段，通常采用C18反相柱，以乙腈-水或甲醇-水体系为流动相，检测波长设为360 nm。
值得注意的是，由于芹糖异甘草苷在植物中的含量较低，大规模制备仍面临成本高、收率低等挑战。近年来，生物合成和植物细胞培养技术为该化合物的可持续生产提供了新的思路。已有研究尝试在甘草毛状根培养体系中通过诱导子处理提高芹糖异甘草苷的积累量，初步结果显示，茉莉酸甲酯（MeJA）处理可使该化合物的含量提高2-3倍。
氧化应激是多种疾病（包括癌症、心血管疾病、神经退行性疾病和衰老）的共同病理基础。芹糖异甘草苷在抗氧化损伤方面的活性已得到多项研究的证实。体外实验表明，该化合物能够有效清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基、2,2'-联氮双（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）（ABTS）阳离子自由基和羟自由基，其半数清除浓度（IC₅₀）分别为12.5 μM、8.3 μM和15.7 μM，显示出优于阳性对照维生素C的抗氧化能力。
在细胞水平上，芹糖异甘草苷能够显著减轻过氧化氢（H₂O₂）诱导的多种细胞（如肝细胞、神经细胞和内皮细胞）的氧化损伤。以人脐静脉内皮细胞（HUVECs）为例，预处理芹糖异甘草苷（10-50 μM）24小时后，H₂O₂诱导的细胞活力下降被显著逆转，细胞内活性氧（ROS）水平降低约60%，同时脂质过氧化产物丙二醛（MDA）含量下降，而超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）的活性则显著升高。
进一步的机制研究表明，芹糖异甘草苷的抗氧化作用与其激活核因子E2相关因子2（NFE2L2/NRF2）信号通路密切相关。NRF2作为细胞抗氧化防御系统的核心转录因子，在正常生理条件下与Keap1蛋白结合并被锚定于细胞质中。当细胞受到氧化应激或亲电试剂刺激时，NRF2从Keap1上解离并转位进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动下游一系列抗氧化酶基因的转录，包括SOD1、SOD2、CAT、GPX1和血红素加氧酶1（HMOX1）。芹糖异甘草苷处理可显著促进NRF2的核转位，并上调上述靶基因的mRNA和蛋白表达水平。值得注意的是，当使用NRF2特异性siRNA敲低NRF2表达后，芹糖异甘草苷的细胞保护作用被显著削弱，证实了NRF2在该过程中的关键作用。
芹糖异甘草苷的抗肿瘤活性主要体现在抑制肿瘤细胞侵袭和血管生成两个方面，而非直接杀伤肿瘤细胞。这一特点使其在抗肿瘤转移领域具有独特的应用潜力。
在肿瘤细胞侵袭方面，芹糖异甘草苷对多种侵袭性肿瘤细胞系（如人纤维肉瘤HT1080细胞、人乳腺癌MDA-MB-231细胞和人非小细胞肺癌A549细胞）均表现出显著的抑制作用。Transwell侵袭实验显示，芹糖异甘草苷（10-50 μM）处理24小时后，肿瘤细胞的侵袭能力被抑制40%-70%。基质金属蛋白酶（MMPs）是肿瘤细胞降解细胞外基质、实现侵袭和转移的关键酶类，其中MMP9（明胶酶B）在多种恶性肿瘤中高表达并与不良预后密切相关。研究发现，芹糖异甘草苷能够显著降低佛波酯（PMA）诱导的MMP9活性增加，而对MMP2的活性影响较小，显示出对MMP9的选择性抑制作用。
在血管生成方面，芹糖异甘草苷能够抑制多种促血管生成因子（如血管内皮生长因子VEGF、碱性成纤维细胞生长因子bFGF）诱导的内皮细胞增殖、迁移和管状结构形成。在鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）模型中，芹糖异甘草苷（50 μg/胚胎）处理可显著抑制新生血管的形成，血管密度降低约50%。此外，在Matrigel plug体内血管生成模型中，芹糖异甘草苷同样表现出显著的抗血管生成活性。
炎症反应与氧化应激和肿瘤发生发展密切相关。芹糖异甘草苷在多种炎症模型中显示出抗炎活性。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞RAW264.7模型中，芹糖异甘草苷（10-50 μM）可显著抑制促炎因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）和白细胞介素1β（IL-1β）的释放，同时降低一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生。这些效应与其抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶2（COX-2）的表达密切相关。
芹糖异甘草苷的药理活性涉及多个信号通路和分子靶点的调控，其中MAPK和NF-κB信号通路是其发挥抗肿瘤侵袭和抗炎作用的核心机制。
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族包括细胞外信号调节激酶（ERK）、c-Jun N端激酶（JNK）和p38 MAPK三个主要分支，它们在调控细胞增殖、分化、迁移和凋亡中发挥关键作用。在PMA刺激的HT1080细胞中，芹糖异甘草苷能够显著抑制ERK1/2、JNK和p38的磷酸化水平，且呈浓度依赖性。值得注意的是，使用特异性MAPK抑制剂（如PD98059抑制ERK、SP600125抑制JNK、SB203580抑制p38）预处理后，PMA诱导的MMP9活性增加被部分抑制，而芹糖异甘草苷与这些抑制剂联合使用时，抑制作用进一步增强，提示芹糖异甘草苷可能通过同时抑制MAPK三个分支来全面阻断MMP9的上调。
核因子κB（NF-κB）是调控炎症反应和肿瘤转移的关键转录因子。在静息状态下，NF-κB（通常为p50/p65异源二聚体）与抑制蛋白IκBα结合，以无活性形式存在于细胞质中。当细胞受到PMA、TNF-α或LPS等刺激时，IκB激酶（IKK）被激活，磷酸化IκBα并使其泛素化降解，释放出的NF-κB随即转位进入细胞核，启动靶基因（包括MMP9、VEGF、iNOS、COX-2等）的转录。
芹糖异甘草苷对NF-κB通路的调控体现在多个层面。首先，该化合物能够抑制PMA诱导的IκBα磷酸化和降解，从而阻止NF-κB的核转位。其次，芹糖异甘草苷可直接抑制p65亚基的磷酸化（Ser536位点），降低其转录活性。此外，电泳迁移率变动分析（EMSA）实验显示，芹糖异甘草苷处理可显著降低NF-κB与DNA的结合能力。这些结果表明，芹糖异甘草苷通过抑制IκBα降解和p65磷酸化，双重阻断NF-κB通路的激活。
如前所述，芹糖异甘草苷的抗氧化活性主要依赖于NRF2通路的激活。研究发现，该化合物能够促进NRF2与Keap1的解离，增加NRF2蛋白的稳定性并促进其核转位。在核内，NRF2与小Maf蛋白形成异源二聚体，结合于抗氧化反应元件（ARE），启动下游抗氧化酶基因的转录。值得注意的是，NRF2通路的激活不仅直接增强细胞的抗氧化能力，还可能通过与其他信号通路的交叉对话影响炎症和肿瘤转移。例如，NRF2的激活可抑制NF-κB的活性，从而间接发挥抗炎和抗肿瘤作用。
综合现有研究，芹糖异甘草苷的药理作用并非通过单一靶点实现，而是通过调控多个信号通路形成复杂的网络效应。在肿瘤微环境中，该化合物同时作用于肿瘤细胞和内皮细胞：在肿瘤细胞中，通过抑制MAPK/NF-κB通路下调MMP9表达，抑制侵袭能力；在内皮细胞中，通过抑制VEGF信号和NF-κB通路抑制血管生成；同时，通过激活NRF2通路增强细胞的抗氧化防御能力，减轻氧化应激对正常组织的损伤。这种多靶点、多通路的调控模式，使得芹糖异甘草苷在抗肿瘤转移和氧化损伤保护方面具有独特的优势。
基于药物化学和计算药理学的方法，对芹糖异甘草苷的成药性进行评价。根据Lipinski的“五规则”（Rule of Five），该化合物的分子量（550.5 Da）超过500 Da，LogP（-0.0854）小于5，氢键供体数（羟基数目）和氢键受体数（氧原子数目）均符合要求。虽然分子量略超标准，但考虑到天然产物中许多成功药物（如紫杉醇、雷帕霉素）的分子量均超过500 Da，这一参数并非绝对限制。
从吸收角度看，芹糖异甘草苷的TPSA（215.83 Ų）较高，通常意味着口服吸收较差。水溶性（1.7882）较好，有利于制剂开发。血脑屏障穿透性评价为低，提示该化合物主要作用于外周组织，对中枢神经系统的影响较小。hERG抑制风险评估为阴性，表明其心脏毒性风险较低。Ames试验结果为0.0，提示无明显的致突变性。这些参数综合表明，芹糖异甘草苷具有较好的安全性特征，但口服生物利用度可能是其开发的主要挑战。
目前关于芹糖异甘草苷药代动力学的系统研究尚不充分，但已有的一些初步研究提供了重要信息。在体外模拟胃肠液稳定性实验中，芹糖异甘草苷在模拟胃液（pH 1.2）中相对稳定，但在模拟肠液（pH 6.8）中可被肠道菌群代谢，主要代谢产物为苷元异甘草素及其进一步代谢产物。Caco-2细胞单层模型研究表明，芹糖异甘草苷的表观渗透系数（Papp）较低，提示其口服吸收可能较差，这与高TPSA值预测的结果一致。
在体内药代动力学方面，大鼠口服给药后的研究表明，芹糖异甘草苷的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）较低，绝对生物利用度不足5%。静脉给药后，该化合物在体内分布广泛，主要分布于肝脏、肾脏和肺组织，血浆蛋白结合率约为85%。代谢途径主要包括糖苷键水解、葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应。排泄途径以胆汁排泄为主，少量经肾脏排出。
值得注意的是，虽然芹糖异甘草苷的口服生物利用度较低，但其代谢产物异甘草素同样具有多种生物活性。因此，芹糖异甘草苷可能作为一种前药，在体内转化为活性更强的苷元发挥药理作用。这一特点提示，在评价其药效时，需要综合考虑原型药物和代谢产物的贡献。
鉴于芹糖异甘草苷口服生物利用度低的问题，开发合适的制剂策略对于其临床应用至关重要。目前已有研究探索了多种制剂技术，包括：
1. 磷脂复合物：通过将芹糖异甘草苷与磷脂形成复合物，可显著提高其脂溶性和跨膜转运能力，大鼠口服生物利用度提高约3倍。
2. 纳米乳剂：将芹糖异甘草苷包裹于油/水纳米乳中，可提高其溶解度和稳定性，口服生物利用度提高约4倍。
3. 脂质体：脂质体包封可保护芹糖异甘草苷免受胃肠道降解，并促进其通过淋巴途径吸收。
4. 环糊精包合物：羟丙基-β-环糊精包合可显著提高芹糖异甘草苷的水溶性和化学稳定性。
这些制剂策略为芹糖异甘草苷的进一步开发提供了技术支撑，但距离临床应用仍需进行更多的制剂优化和体内评价研究。
肿瘤转移是导致癌症患者死亡的主要原因，而目前临床上缺乏有效的抗转移药物。芹糖异甘草苷通过抑制MMP9活性和血管生成，同时不影响正常细胞增殖，显示出作为抗转移候选药物的独特优势。与传统的细胞毒性化疗药物不同，芹糖异甘草苷的作用机制更倾向于“肿瘤微环境调控”，可能具有更好的安全性和耐受性。
未来，芹糖异甘草苷在抗肿瘤领域的应用可能包括：
1. 作为辅助治疗药物，与化疗或靶向治疗联合使用，预防或延缓肿瘤转移。
2. 用于高转移风险肿瘤（如三阴性乳腺癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌）的术后辅助治疗。
3. 开发为局部给药制剂（如凝胶、贴剂），用于皮肤癌或口腔癌的局部治疗。
基于其强大的NRF2激活能力和抗氧化活性，芹糖异甘草苷在多种氧化应激相关疾病中具有潜在应用价值，包括：
1. 肝损伤：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、药物性肝损伤等。
2. 心血管疾病：动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤。
3. 神经退行性疾病：阿尔茨海默病、帕金森病。
4. 糖尿病并发症：糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变。
在这些疾病中，芹糖异甘草苷通过激活NRF2通路增强细胞的抗氧化防御能力，同时通过抑制NF-κB通路减轻炎症反应，发挥双重保护作用。
尽管芹糖异甘草苷具有广阔的应用前景，但其开发仍面临以下挑战：
1. 来源限制：天然含量低，大规模制备困难。解决策略包括：优化提取工艺、发展生物合成技术、化学全合成研究。
2. 口服生物利用度低：需要开发高效的制剂技术，如纳米载体、前药设计等。
3. 作用机制尚需深入阐明：虽然已发现多个靶点，但各靶点之间的相互关系、体内主要作用靶点仍需进一步研究。
4. 体内药效和安全性评价：目前的研究主要停留在体外和动物水平，缺乏系统的临床前药效学和毒理学评价。
展望未来，芹糖异甘草苷的研究应重点关注以下方向：
1. 结构修饰与构效关系研究：通过化学修饰或生物转化，获得活性更强、药代动力学性质更优的衍生物。
2. 多靶点网络药理学研究：利用系统生物学和网络药理学方法，全面解析其作用机制和分子靶点网络。
3. 联合用药研究：探索与现有抗肿瘤药物、抗氧化药物的协同作用，寻找最佳联合用药方案。
4. 临床转化研究：在完成系统的临床前评价后，开展临床试验，验证其安全性和有效性。
芹糖异甘草苷作为一种天然存在的查尔酮糖苷，以其独特的化学结构和多靶点的药理活性，在天然产物研究领域展现出重要的科学价值和应用潜力。从抗氧化损伤到抗肿瘤侵袭与血管生成，从NRF2通路的激活到MAPK/NF-κB通路的抑制，该化合物通过精细调控多个信号通路，在细胞保护与抗肿瘤之间取得了巧妙的平衡。
尽管目前芹糖异甘草苷的研究仍处于早期阶段，其口服生物利用度低、天然来源有限等问题尚待解决，但已有的研究成果已经充分证明了其作为先导化合物的重要价值。随着现代药物化学、制剂技术和系统药理学的不断发展，相信芹糖异甘草苷及其衍生物有望在未来成为治疗肿瘤转移和氧化应激相关疾病的新选择。
从更宏观的角度来看，芹糖异甘草苷的研究历程也再次印证了天然产物在药物发现中的不可替代性。在合成化学高度发达的今天，大自然依然是新药发现最丰富的灵感源泉。对芹糖异甘草苷这类微量活性成分的深入研究，不仅有助于揭示传统中药甘草的药效物质基础，也为现代创新药物的研发提供了宝贵的分子模板。
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