长春新碱

英文名: Vincristine
中文别名:
英文别名: Leurocristine; Cristovin; Kyocristine; Leucid; Oncovin; Pericristine; Vincosid; Vincrisul
Cas 号: 57-22-7
产品编码：BP1439
分子式: C₄₆H₅₆N₄O₁₀
分子量: 824.972
来源: Alkaloid from Vinca rosea (Catharanthus roseus) (Apocynaceae)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。


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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病，化疗药物在其综合治疗体系中占据核心地位。天然产物因其结构多样性和独特的生物活性，始终是抗肿瘤药物研发的重要宝库。长春新碱（Vincristine, VCR），作为一种经典的天然来源抗肿瘤生物碱，自20世纪60年代从长春花（Catharanthus roseus）中被发现并应用于临床以来，已在血液系统恶性肿瘤的治疗中建立了不可撼动的地位。其CAS号为57-22-7，化学名称为22-氧代长春碱。长春新碱通过特异性干扰细胞有丝分裂过程中至关重要的细胞骨架成分——微管的功能，从而发挥强大的抗增殖作用。尽管其临床应用，尤其是与长春碱（Vinblastine）等其他长春花生物碱的对比中，展现出独特的疗效谱和毒性特征，但其严重的剂量限制性毒性，特别是周围神经病变，一直是临床面临的重大挑战。本文旨在系统综述长春新碱的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性特征及临床应用现状，并对其未来研究方向与前景进行展望。

化学结构与理化性质

长春新碱属于二聚吲哚生物碱，其分子式为C₄₆H₅₆N₄O₁₀，分子量为824.9720。其结构由两个主要部分组成：一个复杂的多环“catharanthine”单元和一个“vindoline”单元，通过碳-碳键连接而成。与同源物长春碱的关键区别在于，长春新碱在“vindoline”部分的氮原子上连接的是甲酰基（-CHO），而长春碱连接的是甲基（-CH₃）。这一细微的结构差异深刻影响了其生物活性、毒性分布及临床用途。

从理化性质分析，长春新碱的脂水分配系数（LogP）为3.6218，表明其具有一定的亲脂性。其拓扑极性表面积（TPSA）高达171.1700 Ų，这主要归因于分子中存在多个含氧和含氮官能团，如甲酰基、甲氧基和羟基等。较高的TPSA通常不利于被动跨膜扩散。其水溶性较差，约为0.0309 mg/mL，这给制剂开发带来一定挑战，临床常用其硫酸盐形式以增加溶解度。成药性参数预测显示，其血脑屏障透过性低，这在一定程度上限制了其对中枢神经系统肿瘤的疗效，但也可能减少了部分中枢神经毒性风险。此外，其hERG抑制风险为阴性，提示引发心脏QT间期延长的风险较低；Ames试验结果为0.0，表明在本测试体系下无致突变性，为其长期临床应用的安全性提供了一定支持。

植物来源与提取方法

长春新碱主要来源于夹竹桃科植物长春花（Catharanthus roseus (L.) G. Don），又称日日春或马达加斯加长春花。该植物原产于马达加斯加，现广泛分布于全球热带和亚热带地区。长春花中生物碱含量极低，长春新碱的含量尤其稀少，通常仅占干重的0.0003%以下，这使得其早期提取和生产成本高昂，曾一度被称为“比黄金还贵”的药物。

传统的提取分离工艺较为复杂。一般流程为：采集长春花全草，干燥粉碎后，用极性有机溶剂（如甲醇或乙醇）进行浸提。浸提液经浓缩后，用酸水处理，使生物碱成盐溶解，再经碱化使生物碱游离，用有机溶剂（如氯仿或二氯甲烷）萃取。得到的粗总碱需经过多次、多模式的柱层析（如氧化铝、硅胶层析）进行反复分离纯化，并结合结晶技术，才能最终获得高纯度的长春新碱。由于植物来源的产量限制和环保压力，以及化学全合成的路线极其冗长、收率低而不具经济性，目前工业上主要采用植物细胞培养技术来生产长春花生物碱。通过优化培养基成分、添加诱导子、采用两相培养系统以及利用基因工程手段调控生物合成关键酶的表达，可以显著提高长春新碱及其前体在细胞培养物中的积累，成为可持续供应的重要途径。

药理活性研究

长春新碱的药理活性核心在于其强大的抗肿瘤作用，但其效应远不止于直接的细胞杀伤。

1. 抗肿瘤增殖与细胞周期阻滞：长春新碱是高效的微管聚合抑制剂。它与微管蛋白的β-亚基结合，亲和力高（对牛的Ki为85 nM），抑制微管蛋白聚合成微管，并促进已形成的微管解聚。这导致纺锤体无法正常形成，细胞有丝分裂被阻滞于中期（M期），从而阻止细胞分裂与增殖。此作用对快速增殖的肿瘤细胞尤为显著。

2. 诱导细胞凋亡：周期阻滞的细胞最终会走向程序性死亡，即凋亡。长春新碱通过破坏微管动力学，可触发线粒体凋亡通路，导致细胞色素C释放、caspase级联反应激活。研究也表明，它能影响Bcl-2家族蛋白（如MCL1, BCL2）的平衡，促进促凋亡因子表达，抑制抗凋亡因子，共同推动凋亡进程。

3. 抑制肿瘤血管生成与血流：长春新碱能破坏内皮细胞的微管系统，抑制其迁移和管腔形成能力，从而干扰肿瘤新生血管的生成。此外，它还能引起已建立的肿瘤血管功能紊乱，减少肿瘤血供，导致肿瘤内部缺血坏死。

4. 对肿瘤干细胞的影响：近年研究发现，长春新碱在特定背景下（如胃癌）能够富集具有干细胞样特性的肿瘤细胞亚群。这提示其可能通过施加选择性压力，促使更具侵袭性和耐药性的干细胞样细胞存活或扩增，这一效应与治疗初衷相悖，是导致耐药和复发潜在机制之一，也提示了联合靶向肿瘤干细胞策略的必要性。

5. 其他生物效应：

   • 氧化应激与炎症：长春新碱治疗可导致细胞内活性氧（ROS）水平升高，引发氧化应激，损伤细胞成分。同时，它能激活NF-κB等炎症通路，促进炎症因子释放。
   • 钙超载：微管破坏可能影响细胞内钙离子稳态，导致钙离子浓度异常升高，参与细胞损伤和死亡信号传导。
   • 上皮-间质转化（EMT）：有证据表明，长春新碱可能在某些肿瘤模型中诱导EMT，此过程与肿瘤的侵袭、转移和耐药相关。
   • 周围神经性疼痛：这是其最突出的副作用。长春新碱对神经元轴突内微管的破坏，干扰了轴浆运输，特别是神经生长因子等神经营养因子的逆向运输，导致感觉神经元功能障碍和疼痛，严重时表现为剂量限制性的周围神经病变。

作用机制与分子靶点

长春新碱的作用机制以微管蛋白为核心，但其引发的生物学效应网络涉及众多信号分子和通路。在淋巴瘤等疾病模型中，其作用与多个关键靶点分子密切相关：

• 直接分子靶点：微管蛋白β-亚基：长春新碱与β-微管蛋白上的“长春碱结合位点”结合，改变微管蛋白的构象，降低其聚合能力并破坏微管稳定性。这是其所有药理作用的起点。
• 细胞周期调控靶点：微管破坏导致有丝分裂停滞，激活纺锤体组装检查点。长期停滞最终通过TP53介导的DNA损伤反应通路，诱导细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂如CDKN2A (p16INK4a) 的表达，并影响CDC25B磷酸酶等细胞周期调控蛋白的活性与定位，将细胞命运引向凋亡。
• 凋亡调控网络：长春新碱处理可下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达或使其失活，同时可能上调促凋亡蛋白，打破凋亡平衡。转录因子STAT3的激活状态常被抑制，而STAT3是许多肿瘤细胞存活和增殖的关键信号节点。核因子NFKB1的激活可能具有双重作用：早期可能促进生存信号，而持续或强烈的激活则可诱导凋亡或炎症反应。
• 免疫与细胞识别相关靶点：在淋巴瘤中，白细胞共同抗原PTPRC (CD45) 可能参与长春新碱介导的细胞信号改变。维甲酸X受体β (RXRB) 作为核受体，其表达上调可能与细胞分化、药物代谢及耐药性产生有关。
• 神经元特异性靶点：在神经毒性方面，微管相关蛋白MAPT (Tau蛋白) 的磷酸化状态和功能可能因微管系统紊乱而受到影响，这与轴突运输障碍和神经病变的发生发展相关。

综上所述，长春新碱通过其核心的微管抑制效应，引发了一系列级联反应，涉及细胞周期检查点、凋亡通路、应激反应和信号转导网络的广泛调控，最终导致肿瘤细胞死亡，同时也引发了正常的神经细胞毒性。

成药性评价与药代动力学

长春新碱作为一种已上市数十年的药物，其成药性特征和药代动力学行为已被深入研究。

药代动力学：
长春新碱口服吸收差且不规则，故临床严格采用静脉给药。静脉注射后，其三相消除：分布相迅速，中间相主要反映组织结合，终末相消除缓慢，半衰期长达约85小时。它在体内分布广泛，但与血脑屏障透过性低的预测一致，其在脑脊液中的浓度很低。长春新碱主要经肝脏细胞色素P450 3A4 (CYP3A4) 酶代谢，通过胆汁排泄至粪便，肾脏排泄的原形药物不足5%。其代谢产物活性显著降低。显著的个体间药代动力学差异与CYP3A4的遗传多态性、肝功能状态以及合并用药（尤其是CYP3A4的强诱导剂或抑制剂）密切相关。

成药性优势与挑战：
* 优势：抗肿瘤活性强，尤其对血液肿瘤疗效确切；作用机制明确；与其它作用机制不同的药物（如DNA损伤剂、糖皮质激素）联合应用具有协同效应，是多种化疗方案（如CHOP、VDP等）的基石。
* 挑战：
1. 治疗窗窄，剂量限制性毒性突出：周围神经病变是其主要毒性，呈剂量累积性，严重时可导致手足麻木、疼痛、肌无力、腱反射消失，甚至麻痹性肠梗阻。骨髓抑制相对其同系物长春碱较轻，但仍有发生。
2. 耐药性问题：肿瘤细胞可通过多种机制产生耐药，包括：① 药物外排泵过度表达，如P-糖蛋白（P-gp/ABCB1），将药物泵出细胞；② β-微管蛋白亚型表达改变或突变，降低与药物的亲和力；③ 微管动力学适应性改变；④ 凋亡通路缺陷。
3. 药代动力学变异大：肝功能和药物相互作用显著影响其暴露量和毒性风险。
4. 制剂稳定性：其对光、热敏感，溶液需避光保存和使用。

为改善其成药性，研究聚焦于新型递送系统，如脂质体长春新碱（Marqibo®）。该制剂通过将药物包裹在脂质双分子层中，改变了其体内分布，延长了循环时间，增加了肿瘤部位的药物蓄积，同时可能减少对正常神经组织的暴露，临床显示在提高疗效的同时神经毒性有所改善。

临床应用前景与展望

长春新碱目前是治疗急性淋巴细胞白血病（ALL，尤其是儿童ALL）、霍奇金及非霍奇金淋巴瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤等多种儿童和成人恶性肿瘤的一线化疗药物的重要组成部分。其在黑色素瘤、胃癌、肉瘤等实体瘤中也有应用或处于研究阶段。

展望未来，长春新碱的研究与开发将围绕以下几个方向深入：
1. 克服耐药性：联合使用P-gp抑制剂（如维拉帕米）的临床效果有限且毒性增加。未来策略包括开发对P-gp不敏感的长春碱类衍生物，或与新型靶向耐药通路的药物联用。针对微管蛋白异质性的研究也可能指导个体化用药。
2. 精准管理神经毒性：深入研究神经毒性的分子机制，寻找可预测毒性的生物标志物（如特定神经元蛋白、遗传标志物）。开发神经保护剂（如神经营养因子、抗氧化剂、钙通道调节剂）与长春新碱的联合方案，是改善患者生活质量的关键。
3. 创新药物递送系统：除了已上市的脂质体外，聚合物纳米粒、抗体偶联药物（ADC）等新型递送平台正在探索中。这些系统旨在实现肿瘤靶向递送，提高肿瘤局部浓度，降低全身特别是神经系统的暴露。
4. 基于作用机制的联合治疗：将长春新碱与其它靶向微管不同位点的药物（如紫杉醇类）、靶向凋亡通路（如BCL-2抑制剂Venetoclax）、靶向DNA修复通路或免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抗体）等进行理性联合，是提高疗效、克服耐药的重要途径。其在调节肿瘤微环境（如血管、免疫细胞）方面的作用也为联合治疗提供了理论依据。
5. 拓展新的适应症：继续探索其在更多实体瘤、以及自身免疫性疾病（基于其免疫细胞抑制作用）中的潜在价值。

结语

长春新碱作为从传统药用植物中走出的现代抗癌明星分子，其发现和应用是天然产物药物研究的成功典范。它以微管蛋白为作用基石，通过干扰细胞骨架动力学，引发一系列复杂的细胞生物学事件，最终有效杀伤肿瘤细胞。尽管其显著的周围神经毒性限制了临床剂量和疗程，但通过数十年的临床实践和深入研究，它已在多种恶性肿瘤，尤其是血液肿瘤的治疗方案中确立了核心地位。面对耐药性和毒性的持续挑战，未来的研究正朝着精准化、智能化和联合化的方向迈进。通过开发新型递送系统、探索联合治疗策略、深入解析毒性机制并寻找防护手段，长春新碱这一经典药物有望焕发新的生机，继续为肿瘤患者带来更有效、更安全的治疗选择。其研发历程也持续启示着我们，对天然产物的深入挖掘与现代化改造，仍是创新药物发现的不竭源泉。