产品名称: (-)-假木贼碱
英文名: (-)-Anabasine
中文别名:
英文别名: (S)-Anabasine;Neonicotine;Neonikotin
Cas 号: 494-52-0
产品编码:BP5444
分子式: C₁₀H₁₄N₂
分子量: 162.236
来源:
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

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(-)-假木贼碱的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

(-)-假木贼碱（(-)-Anabasine）：从植物毒素到潜在治疗药物的多维度解析

引言/概述

(-)-假木贼碱（(-)-Anabasine），化学名为(S)-2-(3-吡啶基)哌啶，是一种天然存在的吡啶类生物碱，其CAS登记号为494-52-0。该化合物最早于20世纪初从蒺藜科（Zygophyllaceae）植物Anabasis aphylla（无叶假木贼）中分离鉴定，并因此得名。作为烟碱（尼古丁）的结构类似物，(-)-假木贼碱在化学结构上与烟碱共享吡啶环核心，但其哌啶环取代了烟碱中的吡咯烷环，这一细微的结构差异赋予了它独特的药理特性和生物学效应。

在天然产物化学与药理学领域，(-)-假木贼碱长期被视为一种具有神经毒性的植物防御性次生代谢产物。然而，随着对烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）亚型选择性研究的深入，该化合物因其对特定nAChR亚型的独特亲和力而重新进入药物研发视野。近年来，(-)-假木贼碱在神经退行性疾病、疼痛管理、成瘾治疗以及抗炎领域展现出潜在的治疗价值，使其从一种单纯的植物毒素转变为具有多维度开发前景的先导化合物。

值得注意的是，(-)-假木贼碱作为烟碱的天然类似物，其毒理学特征与烟碱既有相似之处又存在显著差异。与烟碱相比，(-)-假木贼碱对α7 nAChR亚型表现出更高的选择性，而对α4β2 nAChR的亲和力相对较低，这一特性可能使其在保留部分治疗效应的同时降低成瘾性和心血管毒性。此外，(-)-假木贼碱在植物界分布广泛，除无叶假木贼外，在烟草属（Nicotiana）植物中也有发现，这为其可持续获取提供了天然资源基础。

化学结构与理化性质

化学结构特征

(-)-假木贼碱的分子式为C₁₀H₁₄N₂，分子量为162.23 g/mol。其核心结构由一个吡啶环（3-吡啶基）通过C2位与一个哌啶环相连构成。该化合物含有一个手性中心，即哌啶环的C2位碳原子，因此存在两种对映异构体：(S)-(-)-假木贼碱（天然存在的活性形式）和(R)-(+)-假木贼碱。天然来源中主要富集(S)-对映体，这也是本文讨论的主要对象。

从构效关系角度分析，(-)-假木贼碱的吡啶环氮原子与哌啶环氮原子之间的空间距离约为4.8 Å，这一距离与烟碱中吡啶氮与吡咯烷氮之间的距离（约4.7 Å）高度相似，这解释了二者与nAChRs结合时表现出的结构兼容性。然而，哌啶环相较于吡咯烷环具有更大的环张力和更灵活的构象，这使得(-)-假木贼碱在与受体结合时能够采取不同的取向，从而产生亚型选择性的差异。

理化性质参数

(-)-假木贼碱的理化性质参数为其成药性评价提供了重要依据。该化合物的脂水分配系数（LogP）为1.23，表明其具有适中的亲脂性，既能够跨越生物膜屏障，又保持一定的水溶性以利于体内分布。拓扑极性表面积（TPSA）为32.36 Ų，远低于口服药物通常推荐的140 Ų上限，提示其具有良好的细胞膜通透性。

该化合物含有两个氢键受体（吡啶环氮和哌啶环氮），但无氢键供体，这一特征使其在体内转运过程中较少受到氢键相互作用的限制。值得注意的是，(-)-假木贼碱的血脑屏障（BBB）穿透能力被评为“High”，这与其较小的分子量、适中的LogP值以及低TPSA值相一致。这一特性对于中枢神经系统（CNS）靶向药物开发既是优势也是挑战——优势在于可直接作用于脑内靶点，挑战在于可能增加中枢神经毒性风险。

在稳定性方面，(-)-假木贼碱作为叔胺类生物碱，在酸性条件下较为稳定，但在强碱性环境或长时间暴露于光照下可能发生降解。其pKa值约为8.5（哌啶环氮），在生理pH条件下主要以质子化形式存在，这有助于其与nAChRs的阴离子结合位点发生静电相互作用。

植物来源与提取方法

主要植物来源

(-)-假木贼碱在植物界的分布相对有限，主要集中在以下科属：

1. 蒺藜科（Zygophyllaceae）：无叶假木贼（Anabasis aphylla）是该化合物的经典来源，其地上部分生物碱含量可达干重的1-3%，其中(-)-假木贼碱为主要生物碱成分。该植物主要分布于中亚、西亚及东欧的干旱和半干旱地区。

2. 茄科（Solanaceae）：烟草属（Nicotiana）植物是(-)-假木贼碱的另一重要来源。在普通烟草（Nicotiana tabacum）中，(-)-假木贼碱作为次要生物碱存在，含量约为烟碱的1-5%。然而，在某些野生烟草种如Nicotiana glauca（光烟草）中，(-)-假木贼碱可成为主要生物碱，含量可达干重的2-4%。

3. 其他来源：少数石松科（Lycopodiaceae）植物以及某些海洋无脊椎动物中也检测到微量(-)-假木贼碱的存在，但这些来源的实用价值有限。

提取与纯化方法

(-)-假木贼碱的提取通常遵循生物碱类化合物的经典提取流程，并结合现代色谱技术进行纯化：

传统提取方法：采用酸水提取法，将干燥植物材料粉碎后用0.5-2%的盐酸或硫酸溶液浸泡或渗漉，使生物碱以盐的形式转入水相。提取液经碱化（通常用氨水或氢氧化钠调节pH至9-10）后，用有机溶剂（如氯仿、二氯甲烷或乙醚）萃取。有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到总生物碱粗提物。

现代提取技术：为提高提取效率和选择性，近年来发展了多种辅助提取技术：(1) 超声辅助提取（UAE）可显著缩短提取时间，在30-60分钟内达到与传统浸泡法数小时相当的效果；(2) 微波辅助提取（MAE）利用微波能量破坏细胞壁结构，使生物碱更易释放；(3) 超临界流体萃取（SFE）以CO₂为溶剂，通过调节压力和温度实现选择性提取，所得产物纯度较高且无有机溶剂残留。

纯化策略：粗提物中的(-)-假木贼碱可通过以下方法纯化：(1) 柱层析法——使用硅胶柱层析，以氯仿-甲醇（梯度洗脱）或乙酸乙酯-甲醇体系分离，(-)-假木贼碱通常在中等极性馏分中富集；(2) 高效逆流色谱（HSCCC）——利用两相溶剂系统（如正己烷-乙酸乙酯-甲醇-水）实现高效分离，一次操作可获得纯度>95%的产品；(3) 制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）——采用C18反相柱，以乙腈-水（含0.1%三氟乙酸）为流动相，可达到分析级纯度。

值得注意的是，由于天然来源中(-)-假木贼碱常与烟碱共存，二者的结构相似性给分离带来一定挑战。利用二者在碱性条件下与有机酸成盐能力的差异，或通过手性色谱柱（如Chiralpak AD-H）可实现有效分离。

药理活性研究

神经系统作用

(-)-假木贼碱最显著的药理活性体现在其对中枢和外周神经系统的调节作用。作为nAChRs的激动剂，该化合物能够模拟乙酰胆碱的生理功能，但其作用强度和亚型选择性不同于内源性配体。

认知增强效应：在多种动物模型中，(-)-假木贼碱表现出改善学习和记忆能力的作用。Morris水迷宫实验显示，低剂量（0.1-0.5 mg/kg，腹腔注射）(-)-假木贼碱可显著缩短大鼠寻找隐藏平台的时间，并增加目标象限停留时间。这一效应在衰老动物模型中尤为突出，提示其可能具有抗认知衰老的潜力。值得注意的是，该效应呈现典型的倒U型剂量-反应曲线，即中等剂量有效而高剂量反而产生损害作用，这与nAChR激动剂的普遍特征一致。

神经保护作用：在MPTP诱导的帕金森病小鼠模型中，(-)-假木贼碱预处理（1 mg/kg/天，连续7天）可显著减轻黑质致密部多巴胺能神经元的丢失，并改善运动功能障碍。体外实验进一步证实，该化合物能够保护SH-SY5Y细胞免受6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的氧化应激损伤，其机制涉及激活PI3K/Akt信号通路和上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达。

镇痛活性：(-)-假木贼碱在多种疼痛模型中显示出剂量依赖性的镇痛作用。在福尔马林诱导的炎症性疼痛模型中，该化合物（0.3-3 mg/kg，皮下注射）可显著抑制第二相疼痛反应，其效力与烟碱相当但持续时间更长。在慢性缩窄性损伤（CCI）神经病理性疼痛模型中，连续给药7天可逆转机械性痛觉超敏和热痛觉过敏。值得注意的是，(-)-假木贼碱的镇痛作用不被纳洛酮拮抗，表明其不涉及阿片受体系统，而是通过激活脊髓和脑干水平的nAChRs实现。

抗炎与免疫调节活性

近年来的研究揭示了(-)-假木贼碱在炎症调控方面的新功能。在脂多糖（LPS）刺激的RAW264.7巨噬细胞中，(-)-假木贼碱（1-100 μM）以浓度依赖性方式抑制促炎因子TNF-α、IL-6和IL-1β的释放，同时促进抗炎因子IL-10的产生。机制研究表明，该效应与抑制NF-κB核转位和MAPK通路磷酸化有关。

在体内炎症模型中，(-)-假木贼碱（2 mg/kg，腹腔注射）可显著减轻角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀，抑制程度与吲哚美辛（5 mg/kg）相当。在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎小鼠模型中，口服(-)-假木贼碱（5 mg/kg/天）可缓解体重下降、结肠缩短和组织病理学损伤，并降低结肠组织中髓过氧化物酶（MPO）活性和TNF-α水平。

抗成瘾潜力

鉴于(-)-假木贼碱与烟碱的结构相似性及其对nAChR亚型的选择性，该化合物在成瘾治疗领域受到关注。研究表明，(-)-假木贼碱能够减弱尼古丁的奖赏效应和戒断症状。在条件性位置偏好（CPP）实验中，(-)-假木贼碱（1 mg/kg）预处理可阻断尼古丁诱导的CPP建立。在大鼠自身给药模型中，(-)-假木贼碱（0.3-1 mg/kg）可剂量依赖性地减少尼古丁的自身给药行为，且不影响食物奖赏的维持，提示其具有选择性抗尼古丁成瘾作用。

此外，(-)-假木贼碱对酒精和可卡因的奖赏效应也表现出一定的抑制作用。在酒精依赖大鼠模型中，该化合物可减少酒精摄入量并延长戒断后的复饮潜伏期。这些发现提示(-)-假木贼碱可能作为一种广谱抗成瘾药物候选物，但其临床转化仍需克服选择性毒性问题。

作用机制与分子靶点

烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）相互作用

(-)-假木贼碱的主要分子靶点是nAChRs，这是一类配体门控离子通道，由五个亚基组成，在神经系统中广泛表达。与烟碱相比，(-)-假木贼碱对nAChR亚型表现出不同的选择性模式：

α7 nAChR：(-)-假木贼碱对α7 nAChR表现出中等强度的激动活性，EC₅₀约为10-30 μM，最大效应约为烟碱的60-80%。值得注意的是，该化合物在α7受体上表现出“部分激动剂”特征，即既能激活受体产生离子流，又能在高浓度下拮抗完全激动剂（如乙酰胆碱或烟碱）的效应。这一特性使其在治疗应用中可能具有更宽的安全窗口。

α4β2 nAChR：(-)-假木贼碱对α4β2 nAChR的亲和力（Ki≈1-5 μM）低于烟碱（Ki≈0.1-0.5 μM），且其激动效应较弱。由于α4β2受体是尼古丁奖赏效应和成瘾性的主要介导者，(-)-假木贼碱对该亚型的低活性可能解释其较低的成瘾潜力。

α3β4 nAChR：在自主神经节和外周神经系统中高度表达的α3β4受体也是(-)-假木贼碱的靶点之一。该化合物对此亚型的激动活性介于α7和α4β2之间，可能与其外周副作用（如胃肠道反应）有关。

下游信号通路

(-)-假木贼碱激活nAChRs后，触发一系列细胞内信号级联反应：

1. 钙离子信号：通过α7 nAChR的激活，引起钙离子内流，进而激活钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）和钙调磷酸酶，调节突触可塑性和基因表达。

2. PI3K/Akt通路：在神经保护研究中，(-)-假木贼碱处理可增加Akt的磷酸化水平，这一效应可被PI3K抑制剂LY294002阻断，表明PI3K/Akt通路参与其抗凋亡作用。

3. ERK/MAPK通路：该化合物可激活ERK1/2信号通路，促进cAMP反应元件结合蛋白（CREB）的磷酸化，进而上调脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，这可能是其认知增强效应的分子基础。

4. NF-κB抑制：在抗炎机制中，(-)-假木贼碱通过激活α7 nAChR，招募JAK2/STAT3通路，最终抑制NF-κB的转录活性，减少促炎因子的产生。

与其他靶点的相互作用

除nAChRs外，(-)-假木贼碱还与其他分子靶点存在相互作用：(1) 对单胺氧化酶（MAO）具有弱抑制作用，IC₅₀>100 μM，远低于其nAChR活性浓度；(2) 能够与血清素5-HT₃受体结合，Ki约为50 μM，可能参与其止吐和抗焦虑效应；(3) 对电压门控钙通道（VGCC）具有非选择性阻断作用，这一效应可能贡献于其神经保护活性。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于Lipinski五规则及其他成药性指标，(-)-假木贼碱展现出良好的类药性特征：

• 分子量162.23 Da（<500）
• LogP 1.23（<5）
• 氢键受体2个（<10）
• 氢键供体0个（<5）
• 可旋转键数1个（<10）

这些参数表明该化合物符合口服药物的基本要求。此外，其TPSA为32.36 Ų，预示良好的肠道吸收和血脑屏障穿透能力。然而，该化合物也存在一些潜在的成药性挑战：(1) 作为叔胺类化合物，可能经历广泛的肝脏首过代谢；(2) 缺乏可离子化基团（除胺基外），可能限制其水溶性；(3) 对CYP450酶的抑制作用尚未明确，存在药物相互作用风险。

药代动力学特征

吸收：(-)-假木贼碱在胃肠道中吸收迅速，大鼠口服给药后约30分钟达到血药峰浓度。其绝对生物利用度约为20-40%，表明存在显著的肝脏首过效应。在肺部给药途径中（如吸入），生物利用度可提高至60%以上，这与烟碱的药代动力学特征相似。

分布：该化合物在体内分布广泛，表观分布容积（Vd）约为3-5 L/kg，提示组织结合显著。由于高BBB穿透性，脑脊液中的药物浓度可达到血浆浓度的80%以上。在脑内，(-)-假木贼碱优先分布于丘脑、海马和皮层等nAChR高表达区域。

代谢：(-)-假木贼碱主要在肝脏中通过CYP2A6和CYP2B6介导的氧化代谢进行生物转化。主要代谢途径包括：(1) 哌啶环的C5位羟基化，生成5-羟基假木贼碱；(2) 吡啶环的N-氧化，形成假木贼碱-N-氧化物；(3) 哌啶环的开环反应，生成二胺类代谢物。这些代谢产物大多失去nAChR激动活性，表明代谢是药物失活的主要途径。

排泄：(-)-假木贼碱及其代谢物主要通过肾脏排泄。在大鼠中，约60-70%的给药剂量在24小时内以原形或代谢物形式出现在尿液中。其消除半衰期（t₁/₂）在啮齿类动物中约为1.5-3小时，在人体中预计为4-8小时，提示需要每日多次给药以维持有效血药浓度。

毒理学评价

(-)-假木贼碱的毒理学特征是其成药性评价的关键考量因素。急性毒性实验显示，该化合物在大鼠中的口服LD₅₀约为50-100 mg/kg，腹腔注射LD₅₀约为10-20 mg/kg，毒性强度约为烟碱的1/3至1/2。亚急性毒性研究中，连续28天口服给药（5 mg/kg/天）未观察到明显的体重变化、血液学异常或组织病理学损伤。

在遗传毒性方面，Ames试验结果尚未明确（标记为“Unknown”），但基于其结构特征（无芳香胺或环氧化物等典型致突变基团），遗传毒性风险可能较低。hERG抑制试验结果为阴性，提示心脏毒性风险较低。然而，该化合物的肝毒性和心脏毒性数据尚不完整（标记为“Unknown”），需要进一步的安全性评价。

值得注意的是，(-)-假木贼碱的神经毒性是其最值得关注的安全性问题。高剂量（>10 mg/kg）可引起震颤、流涎、共济失调等胆碱能毒性症状，严重时可导致呼吸抑制。因此，治疗指数的确定对于临床开发至关重要。

临床应用前景与展望

神经退行性疾病

基于其神经保护、认知增强和抗炎活性，(-)-假木贼碱在阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）治疗中具有潜在应用价值。在AD模型中，该化合物可通过激活α7 nAChR促进非淀粉样蛋白生成途径，减少Aβ沉积。在PD模型中，其抗氧化和抗凋亡作用可保护多巴胺能神经元。然而，从实验室发现到临床应用仍面临诸多挑战：(1) 需要建立更接近人类病理的动物模型验证疗效；(2) 长期给药的安全性数据至关重要；(3) 需要开发合适的剂型以维持稳定的脑内药物浓度。

疼痛管理

(-)-假木贼碱在慢性疼痛治疗中的潜力值得关注。与阿片类药物相比，其不产生耐受性和依赖性的特点具有明显优势。与烟碱相比，其对心血管系统的影响较小。然而，其镇痛作用与中枢神经系统副作用（如头晕、恶心）的治疗窗较窄，需要通过结构修饰或剂型优化来改善。此外，开发选择性作用于外周nAChRs的类似物可能避免中枢副作用，是未来的研究方向之一。

成瘾治疗

(-)-假木贼碱作为尼古丁替代疗法（NRT）的候选药物，其优势在于：(1) 较低的成瘾潜力；(2) 能够同时减轻尼古丁戒断症状和渴求；(3) 可能对多种物质成瘾有效。目前已有初步的临床试验探索其作为戒烟辅助药物的可行性。然而，其自身仍具有一定的精神活性，如何平衡疗效与滥用风险是临床开发的核心问题。

抗炎治疗

在炎症性肠病、类风湿性关节炎等慢性炎症性疾病中，(-)-假木贼碱通过“胆碱能抗炎通路”发挥治疗作用。其优势在于作用机制明确、靶点选择性较高。然而，口服给药后的全身分布可能导致非特异性副作用，开发肠道靶向或局部给药制剂可能是可行的策略。

结构优化与药物设计

为克服(-)-假木贼碱的局限性，药物化学家已开展了一系列结构修饰研究：(1) 在哌啶环上引入甲基或羟基，以调节代谢稳定性和受体选择性；(2) 将哌啶环替换为其他含氮杂环（如氮杂环丁烷、吡咯烷），以改变构象灵活性和结合模式；(3) 制备前药，如酯化或磷酸化衍生物，以改善药代动力学特征。这些努力已产生了一些具有更好选择性或更优药代性质的类似物，部分已进入临床前开发阶段。

结语

(-)-假木贼碱作为一种从传统植物毒素中发现的天然产物，经过近百年的研究历程，已从单纯的农业毒物转变为具有多重药理活性的先导化合物。其独特的nAChR亚型选择性——对α7受体的部分激动作用和对α4β2受体的低活性——使其在保留治疗潜力的同时降低了成瘾性和心血管毒性风险，这是其区别于烟碱和其他nAChR配体的核心优势。

然而，(-)-假木贼碱的临床转化仍面临诸多挑战。首先，其治疗指数相对狭窄，中枢神经系统副作用限制了剂量提升空间。其次，药代动力学特征（短半衰期、显著首过效应）不利于临床给药方案的优化。此外，长期用药的安全性数据，特别是对认知功能和心血管系统的潜在影响，仍需系统评估。

展望未来，(-)-假木贼碱的研究应在以下几个方向重点推进：(1) 深入解析其与nAChR各亚型相互作用的分子机制，为结构优化提供精准指导；(2) 开发新型给药系统（如纳米制剂、透皮贴剂）以改善药代动力学特征；(3) 开展系统的毒理学研究，明确其安全窗口和潜在风险；(4) 探索其在神经精神疾病（如抑郁症、精神分裂症认知障碍）中的新适应症。

从天然产物到临床药物，(-)-假木贼碱的转化之路既充满希望也布满荆棘。但正是这种复杂性和挑战性，使其成为天然产物药理学领域一个极具研究价值的范例，也为从植物毒素中发现新药提供了宝贵的经验与启示。随着结构生物学、计算化学和药物递送技术的进步，我们有理由期待(-)-假木贼碱及其衍生物在未来能够为人类健康做出实质性贡献。