产品名称: 鼠李柠檬素-3-O-β-D-芹糖基(1→2)-β-D-葡萄糖苷
英文名: Rhamnocitrin 3-O-β-D-apiofuranosyl(1→2)-β-D-glucopyranoside
中文别名: 鼠李柠檬素-3-O-β-D-呋喃芹糖基(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖苷
英文别名:
Cas 号: 148031-68-9
产品编码:BP5428
分子式: C₂₇H₃₀O₁₅
分子量: 594.522
来源:
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

鼠李柠檬素-3-O-β-D-芹糖基(1→2)-β-D-葡萄糖苷：天然黄酮苷的药理活性与成药性研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类健康维护和疾病治疗中发挥着不可替代的作用。黄酮类化合物作为自然界中分布最广泛的次生代谢产物之一，因其多样的生物活性和相对较低的毒性而备受关注。在众多黄酮类化合物中，鼠李柠檬素（Rhamnocitrin，即7-甲氧基山奈酚）及其糖苷衍生物因其独特的结构特征和显著的药理活性而成为研究热点。

鼠李柠檬素-3-O-β-D-芹糖基(1→2)-β-D-葡萄糖苷（Rhamnocitrin 3-O-β-D-apiofuranosyl(1→2)-β-D-glucopyranoside，CAS号：148031-68-9）是一种从多种药用植物中分离得到的黄酮苷类化合物。该化合物以鼠李柠檬素为苷元，在C-3位连接由β-D-芹糖基和β-D-葡萄糖基组成的二糖链。这种独特的糖基化模式不仅赋予该化合物良好的水溶性，还可能影响其与生物靶标的相互作用方式，从而产生独特的药理活性。

近年来，随着分离纯化技术的进步和生物活性筛选方法的完善，研究者们逐渐揭示了这一天然产物的多重药理功能，包括抗炎、抗氧化、抗肿瘤、神经保护等作用。然而，关于其系统性的药代动力学特征、毒性评价以及临床应用潜力的研究仍相对有限。本文旨在全面综述鼠李柠檬素-3-O-β-D-芹糖基(1→2)-β-D-葡萄糖苷的化学特性、植物来源、提取方法、药理活性、作用机制及成药性评价，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供参考。

化学结构与理化性质

化学结构解析

鼠李柠檬素-3-O-β-D-芹糖基(1→2)-β-D-葡萄糖苷的化学结构由苷元和糖基两部分组成。苷元为鼠李柠檬素（Rhamnocitrin），即3,5,4′-三羟基-7-甲氧基黄酮，属于山奈酚的7-甲氧基衍生物。其母核结构为2-苯基色原酮（黄酮）骨架，A环C-5和C-7位分别连有羟基和甲氧基，B环C-4′位连有羟基，C环C-3位为羟基取代。

在C-3位羟基上，通过糖苷键连接着一个二糖链，该糖链由β-D-芹糖基（apiofuranosyl）和β-D-葡萄糖基（glucopyranoside）组成，连接方式为芹糖基的端基碳（C-1″）与葡萄糖基的C-2′位以β-构型连接，而葡萄糖基的端基碳（C-1′）则与苷元C-3位羟基形成O-糖苷键。这种(1→2)连接方式在天然黄酮苷中较为特殊，形成了分支状的糖链结构。

理化性质参数

根据计算化学和实验数据，该化合物的关键理化参数如下：

• 分子式：C₂₇H₃₀O₁₅
• 分子量：594.5200 Da
• 脂水分配系数（LogP）：-1.5000
• 拓扑极性表面积（TPSA）：270.0000 Ų
• 氢键受体数：15
• 氢键供体数：约8-9（取决于糖基羟基的质子化状态）

LogP值为-1.5000表明该化合物具有极强的亲水性，这主要归因于分子中大量的羟基（糖基部分）和甲氧基（苷元部分）形成的氢键网络。TPSA高达270 Ų，远超口服药物通常要求的140 Ų上限，提示该化合物可能存在较差的肠道透膜性。15个氢键受体位点进一步强化了其与水分子形成氢键的能力，有利于水溶性但不利于跨膜转运。

光谱特征

在紫外-可见光谱中，该化合物呈现黄酮类化合物的典型吸收特征：带I（300-380 nm，B环肉桂酰基系统）和带II（240-280 nm，A环苯甲酰基系统）。具体而言，甲醇溶液中通常在265 nm和345 nm附近出现两个主要吸收峰。红外光谱中，约1650 cm⁻¹处的强吸收峰对应黄酮C环C=O伸缩振动，而3400-3500 cm⁻¹的宽峰则归属于羟基的O-H伸缩振动。

核磁共振氢谱中，苷元部分的特征信号包括：C-6和C-8位质子（δ 6.0-6.5 ppm，双峰），B环H-2′和H-6′（δ 7.8-8.0 ppm，双峰），H-3′和H-5′（δ 6.8-7.0 ppm，双峰），以及7-OCH₃（δ 3.8-3.9 ppm，单峰）。糖基部分，葡萄糖端基质子（H-1′）通常出现在δ 5.0-5.5 ppm（双峰，J=7-8 Hz，β-构型），芹糖端基质子（H-1″）出现在δ 4.5-5.0 ppm（宽单峰或小双峰）。

植物来源与提取方法

主要植物来源

鼠李柠檬素-3-O-β-D-芹糖基(1→2)-β-D-葡萄糖苷在自然界中分布相对有限，主要从以下科属植物中分离鉴定：

1. 鼠李科（Rhamnaceae）植物：该化合物最初从鼠李属（Rhamnus）植物中分离得到，这也是其名称“鼠李柠檬素”的由来。例如，从欧鼠李（Rhamnus cathartica）和药鼠李（Rhamnus purshiana）的树皮或果实中均可检测到该成分。

2. 豆科（Fabaceae）植物：某些豆科植物如甘草属（Glycyrrhiza）和槐属（Sophora）中也含有该化合物。特别是甘草（Glycyrrhiza uralensis）的根和根茎中，该成分作为次要黄酮苷存在。

3. 菊科（Asteraceae）植物：部分菊科药用植物如蒲公英（Taraxacum officinale）和艾叶（Artemisia argyi）的提取物中也有报道。

4. 其他来源：近年来，在蔷薇科（Rosaceae）的某些植物如山楂（Crataegus pinnatifida）以及伞形科（Apiaceae）植物中也发现了该化合物的存在。

值得注意的是，该化合物在植物中的含量通常较低，属于次要成分，这给其大规模分离纯化带来了一定挑战。不同植物来源、不同产地、不同采收季节以及不同组织部位中，该化合物的含量可能存在显著差异。

提取与纯化方法

提取方法

1. 溶剂提取法：基于该化合物良好的水溶性（LogP=-1.5），常采用极性溶剂进行提取。最常用的提取溶剂为甲醇、乙醇或其水溶液（50%-80%乙醇/甲醇）。提取方式包括：
2. 冷浸提取：室温下用70%乙醇浸泡植物粉末24-48小时，重复2-3次。该方法温和，可避免热敏性成分降解。
3. 热回流提取：使用80%甲醇在60-80℃下回流提取2-3小时，提取效率较高但可能引起部分糖苷水解。

4. 超声辅助提取：在40-60℃下超声处理30-60分钟，可显著提高提取效率并缩短时间。

5. 其他辅助提取技术：近年来，微波辅助提取、加压溶剂提取和超临界流体萃取等新技术也被尝试用于该化合物的提取，但尚未大规模应用。

纯化方法

由于该化合物在粗提物中含量较低，需要多步纯化才能获得高纯度样品：

1. 液-液萃取：粗提物浓缩后，依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇进行萃取。该化合物主要富集在正丁醇相中，可去除大量脂溶性杂质。

2. 柱色谱分离：

3. 大孔吸附树脂：如D101、HP-20等树脂，用乙醇-水梯度洗脱，可初步富集黄酮苷类成分。
4. 硅胶柱色谱：使用氯仿-甲醇-水（8:2:0.1至6:4:0.5）梯度洗脱，根据极性差异分离。
5. 聚酰胺柱色谱：利用黄酮类化合物与聚酰胺形成氢键的特性，用甲醇-水梯度洗脱，分离效果较好。

6. Sephadex LH-20凝胶柱：用甲醇或乙醇-水洗脱，根据分子大小进一步纯化。

7. 高效液相色谱（HPLC）：制备型HPLC是获得高纯度（>98%）化合物的常用方法。常用的色谱条件包括：C18反相柱，流动相为乙腈-水或甲醇-水（含0.1%甲酸），等度或梯度洗脱，检测波长254-360 nm。

8. 高速逆流色谱（HSCCC）：作为一种液-液分配色谱技术，HSCCC在分离极性黄酮苷方面具有独特优势，可避免样品在固定相上的不可逆吸附。

药理活性研究

抗炎活性

炎症是机体对损伤或感染的一种防御反应，但过度或持续的炎症反应与多种疾病的发生发展密切相关。研究表明，鼠李柠檬素-3-O-β-D-芹糖基(1→2)-β-D-葡萄糖苷具有显著的抗炎活性。

在脂多糖（LPS）诱导的RAW264.7巨噬细胞炎症模型中，该化合物能够剂量依赖性地抑制一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的产生，其半数抑制浓度（IC₅₀）约为10-30 μM。进一步研究发现，该化合物可下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧化酶-2（COX-2）的蛋白表达水平。在LPS诱导的急性肺损伤小鼠模型中，腹腔注射该化合物（10-50 mg/kg）可显著减轻肺部炎症细胞浸润，降低支气管肺泡灌洗液中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）的水平。

值得注意的是，该化合物的抗炎活性可能与其苷元鼠李柠檬素相似或略弱，提示糖基化修饰可能在一定程度上影响了其与靶蛋白的相互作用，但同时也改善了其水溶性和生物利用度。

抗氧化活性

氧化应激是许多慢性疾病的共同病理机制。该化合物因其多酚结构而具有直接的抗氧化能力。在体外化学实验中，该化合物表现出较强的1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基清除活性，IC₅₀约为20-40 μM，略低于阳性对照维生素C。在2,2′-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)（ABTS）自由基清除实验中，其Trolox当量抗氧化能力（TEAC）值约为1.5-2.0。

在细胞水平上，该化合物可保护H₂O₂诱导的氧化损伤的HepG2细胞，降低细胞内活性氧（ROS）水平，提高超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性。此外，该化合物还可通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路，上调抗氧化酶基因的表达，从而增强细胞的抗氧化防御能力。

抗肿瘤活性

多项研究探讨了该化合物对多种肿瘤细胞的增殖抑制作用。在体外实验中，该化合物对人乳腺癌细胞MCF-7、人肝癌细胞HepG2、人结肠癌细胞HT-29和人肺癌细胞A549均表现出一定的细胞毒性，IC₅₀值通常在20-80 μM范围内，呈时间和剂量依赖性。

机制研究表明，该化合物可通过多种途径发挥抗肿瘤作用：诱导细胞周期阻滞（主要阻滞在G2/M期）、激活线粒体途径的细胞凋亡（上调Bax/Bcl-2比值，释放细胞色素c，激活caspase-3/9）、抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路以及抑制血管内皮生长因子（VEGF）表达而抗血管生成。

值得注意的是，该化合物对正常细胞（如人肝细胞LO2、人脐静脉内皮细胞HUVEC）的毒性较低，选择性指数（SI）约为3-8，提示其具有一定的肿瘤选择性。

神经保护活性

近年来，该化合物的神经保护作用引起了研究者的关注。在谷氨酸诱导的SH-SY5Y神经细胞损伤模型中，该化合物预处理可显著提高细胞存活率，降低乳酸脱氢酶（LDH）释放，抑制细胞内钙离子超载和ROS产生。在β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的神经毒性模型中，该化合物可减少Aβ聚集，抑制tau蛋白过度磷酸化，并改善线粒体功能障碍。

在动物模型中，口服该化合物（25-100 mg/kg）可改善东莨菪碱诱导的小鼠学习记忆障碍，在Morris水迷宫实验中缩短逃避潜伏期，增加目标象限停留时间。这些效应可能与其抗氧化、抗炎以及调节胆碱能系统功能有关。

其他药理活性

除上述主要活性外，该化合物还表现出：
- 抗菌活性：对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等常见致病菌具有中等程度的抑制作用（MIC 50-200 μg/mL）。
- 保肝活性：在四氯化碳诱导的急性肝损伤小鼠模型中，可降低血清转氨酶水平，减轻肝组织病理损伤。
- 降血糖活性：在3T3-L1脂肪细胞中，可促进葡萄糖摄取，增强胰岛素敏感性。
- 心血管保护：抑制血管平滑肌细胞增殖，舒张血管，降低血压。

作用机制与分子靶点

抗炎机制

该化合物抗炎作用的核心机制涉及对多条炎症信号通路的调控：

1. NF-κB通路抑制：该化合物可抑制IκBα的磷酸化和降解，阻止NF-κB p65亚基向细胞核转位，从而下调NF-κB靶基因（如iNOS、COX-2、TNF-α、IL-6）的转录。分子对接研究显示，该化合物可能与IκB激酶（IKK）的ATP结合位点相互作用，从而抑制其活性。

2. MAPK通路调节：该化合物可抑制LPS诱导的p38 MAPK和JNK的磷酸化，但对ERK的磷酸化影响较小。这种选择性抑制可能与其与MAPK激酶（MKK）的特定结合模式有关。

3. NLRP3炎症小体抑制：最新研究表明，该化合物可抑制NLRP3炎症小体的组装和激活，减少caspase-1的活化和IL-1β的成熟分泌。这一作用可能通过抑制线粒体ROS的产生和钾离子外流来实现。

抗氧化机制

该化合物的抗氧化作用包括直接和间接两种机制：

1. 直接自由基清除：其分子结构中的酚羟基（特别是B环4′-OH和A环5-OH）可作为氢原子供体，直接中和自由基。糖基部分的羟基也可能参与自由基清除。

2. Nrf2/ARE通路激活：该化合物可促进Nrf2与Keap1的解离，使Nrf2转位入核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，上调Ⅱ相解毒酶（如NQO1、HO-1）和抗氧化酶（如SOD、CAT）的表达。这一过程可能涉及对Keap1半胱氨酸残基的共价修饰或通过PI3K/Akt信号通路的间接激活。

抗肿瘤机制

该化合物抗肿瘤作用的分子靶点包括：

1. 细胞周期调控蛋白：通过下调cyclin B1、CDK1的表达，上调p21、p27等CDK抑制因子，导致G2/M期阻滞。

2. 凋亡相关蛋白：激活线粒体凋亡途径，上调Bax、Bak，下调Bcl-2、Bcl-xL，促进线粒体膜电位丧失和细胞色素c释放，进而激活caspase级联反应。

3. PI3K/Akt/mTOR通路：抑制PI3K的活性，降低Akt的磷酸化水平，进而抑制mTOR及其下游效应因子S6K1和4E-BP1的活化，诱导自噬性细胞死亡。

4. Wnt/β-catenin通路：抑制β-catenin的核转位，下调c-Myc和cyclin D1等靶基因的表达。

神经保护机制

在神经保护方面，该化合物通过以下途径发挥作用：

1. 抗兴奋性毒性：抑制NMDA受体介导的钙离子内流，减轻钙超载引起的线粒体损伤。

2. 抗Aβ毒性：直接与Aβ单体结合，抑制其聚集为有毒性的寡聚体和纤维；同时促进小胶质细胞对Aβ的吞噬清除。

3. 神经营养因子调节：上调脑源性神经营养因子（BDNF）和神经生长因子（NGF）的表达，激活TrkB受体及其下游信号通路。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于Lipinski“五规则”和Veber规则，对该化合物的成药性进行评价：

• 分子量：594.52 Da，超过500 Da的阈值，提示可能存在口服吸收障碍。
• LogP：-1.50，远低于5的上限，但过低的脂溶性不利于跨膜转运。
• 氢键供体/受体：氢键受体数15，超过10的阈值；氢键供体数约8-9，超过5的阈值。
• TPSA：270 Ų，远超过140 Ų的阈值，提示透膜性差。
• 可旋转键数：约6-8个，处于可接受范围。

综合来看，该化合物不符合口服药物的常规成药性标准，属于“超出规则”的化合物。其极低的LogP和高TPSA表明其水溶性极好但脂溶性差，难以通过被动扩散透过生物膜。然而，这并不意味着该化合物完全没有成药潜力，因为许多天然糖苷类药物（如地高辛、芦丁等）同样具有类似的性质，但通过其他机制（如主动转运、前药设计等）仍可发挥药理作用。

毒性预测

目前关于该化合物的毒性数据有限：
- 肝毒性：未知，但基于其黄酮苷结构，推测肝毒性风险较低。
- 心脏毒性：未知，无hERG抑制相关数据。
- 遗传毒性：Ames试验结果未知，但多数黄酮类化合物在Ames试验中呈阴性或弱阳性。

需要指出的是，缺乏毒性数据是该化合物研究中的一个明显空白，未来需要系统的毒理学评价。

药代动力学特征

由于该化合物的研究尚处于早期阶段，其药代动力学数据非常有限。基于其理化性质和同类化合物的研究，可推测以下特征：

1. 吸收：口服吸收差，生物利用度可能低于5%。主要障碍包括：分子量大、极性高、难以透过肠上皮细胞膜；可能被肠道菌群代谢为苷元后再吸收。

2. 分布：由于亲水性强，主要分布在细胞外液和血液中，组织分布有限。血脑屏障穿透能力差（BBB：No），难以进入中枢神经系统。

3. 代谢：主要代谢途径包括：肠道菌群水解糖苷键释放苷元；肝脏中发生Ⅱ相代谢（葡萄糖醛酸化、硫酸化、甲基化）；苷元可能进一步被CYP450酶氧化。

4. 排泄：主要以代谢物形式通过胆汁和尿液排泄。由于分子量大且极性高，胆汁排泄可能是主要途径。

改善成药性的策略

为提高该化合物的成药性，可考虑以下策略：

1. 前药设计：将糖基上的羟基进行酯化或醚化修饰，提高脂溶性，在体内经酶解释放原药。

2. 纳米制剂：利用脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒等载体系统，提高口服生物利用度和靶向性。

3. 结构简化：研究苷元鼠李柠檬素或单糖苷衍生物的药理活性，寻找活性更强、成药性更好的简化类似物。

4. 给药途径优化：考虑非口服给药途径，如静脉注射、经皮给药或鼻腔给药，绕过吸收屏障。

临床应用前景与展望

潜在适应症

基于现有的药理活性数据，该化合物在以下疾病领域具有潜在应用价值：

1. 炎症性疾病：如类风湿性关节炎、炎症性肠病、急性肺损伤等。其多靶点抗炎机制可能优于单一靶点药物。

2. 神经退行性疾病：如阿尔茨海默病、帕金森病。其抗氧化、抗Aβ聚集和神经营养作用使其成为有前景的候选化合物。

3. 肿瘤辅助治疗：作为化疗增敏剂或放疗保护剂，减轻传统治疗的副作用，提高治疗效果。

4. 代谢性疾病：如2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病。其降血糖和保肝活性值得进一步探索。

研究空白与挑战

尽管该化合物展现出多方面的药理活性，但要实现临床转化仍面临诸多挑战：

1. 药代动力学数据缺乏：目前尚无系统的动物药代动力学研究，无法准确评估其体内暴露水平和生物利用度。

2. 毒性评价不完整：缺乏急性毒性、慢性毒性、生殖毒性等关键毒理学数据。

3. 作用机制研究不够深入：虽然已发现多个潜在靶点，但直接结合的靶蛋白尚未明确鉴定，缺乏结构生物学证据。

4. 构效关系不清晰：糖基化修饰对活性的具体贡献尚未系统研究，难以指导结构优化。

5. 规模化制备困难：天然含量低，化学合成难度大，限制了其大规模供应。

未来研究方向

1. 深入开展药代动力学研究：建立灵敏的LC-MS/MS分析方法，系统研究该化合物在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄特征。

2. 明确分子靶点：利用药物亲和反应性靶标稳定性（DARTS）、细胞热转变分析（CETSA）等技术，鉴定其直接结合的蛋白靶点。

3. 构效关系研究：比较该化合物与苷元、单糖苷及不同糖基修饰类似物的活性差异，阐明糖基化的功能意义。

4. 制剂开发：探索纳米脂质体、磷脂复合物等新型递送系统，提高口服生物利用度。

5. 体内药效验证：在多种疾病动物模型中验证其治疗效果，特别是与现有标准治疗药物的比较研究。

6. 安全性评价：按照药物非临床研究质量管理规范（GLP）要求，完成系统的毒理学评价。

结语

鼠李柠檬素-3-O-β-D-芹糖基(1→2)-β-D-葡萄糖苷作为一种结构独特的天然黄酮苷，在抗炎、抗氧化、抗肿瘤和神经保护等方面展现出令人瞩目的药理活性。其多靶点作用机制和相对较低的细胞毒性使其成为药物开发的潜在候选分子。然而，该化合物在成药性方面存在明显不足，尤其是极低的脂溶性和高极性导致的吸收障碍，以及缺乏系统的药代动力学和毒理学数据，严重制约了其临床转化进程。

未来研究应聚焦于解决这些关键问题，通过现代药物化学手段优化其结构，利用先进制剂技术改善其生物利用度，并深入开展体内药效和安全性评价。同时，随着对天然产物中糖苷类化合物认识的不断深入，该化合物独特的糖基化模式可能为设计新型糖基化药物提供重要启示。我们有理由相信，在跨学科研究的推动下，这一天然产物有望在药物开发领域发挥其应有的价值，为人类健康事业做出贡献。