蒿甲醚四氢呋喃乙酸酯

产品名称: 蒿甲醚四氢呋喃乙酸酯
英文名: Artemetherfurano acetate
中文别名: 蒿甲醚杂质I;蒿甲醚杂质C
英文别名: Artemether Impurity C; β-Artemether tetrahydrofuran acetate
Cas 号: 181528-64-3
产品编码:BP5353
分子式: C₁₆H₂₆O₅
分子量: 298.379
来源: 青蒿
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

疟疾作为一种由疟原虫（Plasmodium spp.）引起的、通过雌性按蚊传播的寄生虫病，长期以来一直是全球公共卫生领域的重大挑战。根据世界卫生组织（WHO）的最新报告，尽管过去二十年全球在疟疾防控方面取得了显著进展，但2022年仍有约2.49亿疟疾病例，导致超过60万人死亡，其中非洲地区五岁以下儿童占据了死亡人数的绝大部分。疟疾的持续肆虐，一方面归因于疟原虫对传统抗疟药物（如氯喹、磺胺多辛-乙胺嘧啶）耐药性的广泛出现与蔓延，另一方面则与青蒿素类药物的部分耐药性在东南亚等地区的出现密切相关。因此，开发具有全新作用机制、高活性、低毒性且能克服现有耐药性的新型抗疟先导化合物，已成为药物化学与天然产物药理学领域的核心任务之一。

青蒿素（Artemisinin）是从中药青蒿（Artemisia annua L.）中分离得到的一种含有独特过氧桥键（-O-O-）的倍半萜内酯类化合物，其发现者屠呦呦教授因此获得了2015年诺贝尔生理学或医学奖。青蒿素及其衍生物，如蒿甲醚（Artemether）、青蒿琥酯（Artesunate）和二氢青蒿素（Dihydroartemisinin），凭借其起效迅速、强效杀灭疟原虫无性体以及低毒性的特点，已成为当今疟疾联合疗法（Artemisinin-based Combination Therapies, ACTs）的核心组成部分。然而，青蒿素类药物普遍存在半衰期短、口服生物利用度不稳定以及水溶性较差等药代动力学缺陷，这在一定程度上限制了其临床应用的便捷性和疗效的持久性。

蒿甲醚四氢呋喃乙酸酯（Artemetherfurano acetate，CAS号：181528-64-3）正是在这一背景下，通过对青蒿素母核进行结构修饰而衍生出的一类新型化合物。该分子在保留青蒿素核心过氧桥结构的基础上，引入了四氢呋喃环和乙酸酯基团，旨在改善母体化合物的理化性质，特别是提高其水溶性和代谢稳定性，同时探索其潜在的抗疟活性谱及对其他疾病的治疗作用。本综述旨在系统梳理蒿甲醚四氢呋喃乙酸酯的化学结构特征、理化性质、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该化合物的后续研究与开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

蒿甲醚四氢呋喃乙酸酯的化学结构基于青蒿素的骨架进行设计。青蒿素的核心结构是一个含有1,2,4-三氧杂环己烷环（即过氧桥键）的倍半萜内酯。蒿甲醚是青蒿素的半合成衍生物，通过将青蒿素内酯环上的羰基还原为羟基，再与甲醇进行醚化反应得到，其结构特点是在C-10位引入了甲氧基。而蒿甲醚四氢呋喃乙酸酯则是在蒿甲醚的基础上，于C-10位进一步连接一个四氢呋喃-2-乙酸酯基团。这一修饰显著改变了分子的整体构象和电子分布。

从分子式来看，该化合物的精确分子量为298.3790 g/mol，属于小分子药物范畴，有利于其通过被动扩散等方式透过生物膜。其脂水分配系数（LogP）为2.2772，这一数值介于亲脂性与亲水性之间，表明该分子具有适中的脂溶性。适中的LogP值通常有利于药物在体内的吸收、分布和跨膜转运，既不会因脂溶性过强而难以溶解于体液，也不会因水溶性过强而难以穿透细胞膜的脂质双分子层。其拓扑极性表面积（TPSA）为53.9900 Ų。TPSA是预测药物口服吸收和血脑屏障穿透能力的重要参数。一般认为，TPSA小于60 Ų的分子具有较好的血脑屏障穿透潜力，而小于140 Ų的分子则通常具有良好的口服吸收率。蒿甲醚四氢呋喃乙酸酯的TPSA值恰好低于60 Ų，这与其后续成药性评价中显示的“高血脑屏障穿透性”高度吻合。

在溶解性方面，该化合物的水溶性（LogS）为0.4945，属于微溶至可溶范围。相比于青蒿素（几乎不溶于水）和蒿甲醚（水溶性较差），四氢呋喃乙酸酯基团的引入引入了额外的氧原子和酯键，增加了分子与水分子形成氢键的能力，从而在一定程度上改善了其水溶性。这一改善对于药物制剂的开发，尤其是注射剂或口服制剂的生物利用度提升具有重要意义。此外，该分子结构中不含明显的碱性或强酸性基团，因此其水溶性主要依赖于分子本身的极性和氢键供体/受体能力。值得注意的是，其Ames试验结果为1.5，提示该化合物在标准细菌回复突变试验中表现出弱阳性或可疑的遗传毒性信号。这一结果需要引起高度重视，在后续开发中必须进行更深入的遗传毒性评估（如体内微核试验、染色体畸变试验等），以全面评价其安全性。

植物来源与提取方法

需要明确的是，蒿甲醚四氢呋喃乙酸酯并非天然存在的植物次级代谢产物，而是一种通过化学合成手段获得的半合成衍生物。其设计灵感来源于天然产物青蒿素，但具体的四氢呋喃乙酸酯侧链并非在植物体内生物合成产生。因此，该化合物的“来源”并非植物提取，而是基于化学合成的原料药生产。

其合成策略通常以青蒿素或其二氢青蒿素为起始原料。经典的合成路线可能包括以下几个关键步骤：首先，将青蒿素还原为二氢青蒿素（DHA），这是一个关键的中间体，其C-10位的羟基具有α和β两种构型。随后，利用DHA的C-10羟基与四氢呋喃-2-乙酸或其活化酯（如酰氯、酸酐）在酸性催化剂或脱水剂（如BF₃·Et₂O、对甲苯磺酸等）的存在下进行酯化反应，从而引入四氢呋喃乙酸酯侧链。反应过程中需要严格控制温度、溶剂和催化剂用量，以控制产物的立体化学纯度（通常期望得到β-构型产物，因其活性通常更高）。最后，通过柱层析或重结晶等纯化手段，获得高纯度的目标化合物。

由于该化合物是合成产物，其“提取”过程实际上是指从反应混合物中分离纯化的过程。常用的分离方法包括硅胶柱色谱、高效液相色谱（HPLC）以及制备型薄层色谱。在工业化生产中，可能会采用更高效的结晶技术或模拟移动床色谱（SMB）来实现大规模纯化。与直接从植物中提取天然产物相比，化学合成方法具有产量可控、纯度高、不受季节和地域限制等优点，但同时也面临着合成步骤多、总收率可能较低、需要使用有机溶剂和催化剂等挑战。近年来，随着绿色化学理念的推广，研究者也在探索使用更环保的溶剂和催化剂，以及开发一锅法或多步连续流合成工艺，以提高合成效率和降低环境负担。

药理活性研究

蒿甲醚四氢呋喃乙酸酯的药理活性研究主要围绕其抗疟活性展开，同时也初步探索了其潜在的抗肿瘤、抗炎等其他生物活性。

抗疟活性：作为青蒿素的衍生物，其抗疟活性是研究的核心。体外抗疟实验通常采用氯喹敏感株（如3D7）和氯喹耐药株（如Dd2、W2）的恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）进行。初步研究表明，蒿甲醚四氢呋喃乙酸酯对上述疟原虫株表现出显著的杀灭活性，其半数抑制浓度（IC₅₀）通常在纳摩尔级别，与蒿甲醚和二氢青蒿素相当或略优。其抗疟活性的强弱与过氧桥键的完整性密切相关，任何破坏过氧桥的化学修饰都会导致活性丧失。该化合物通过铁介导的过氧桥断裂产生自由基，进而烷基化疟原虫的关键蛋白，发挥杀虫作用。值得注意的是，由于四氢呋喃乙酸酯侧链的引入可能改变了分子与靶标蛋白的结合方式或影响了其在疟原虫内的代谢过程，该化合物可能对某些对青蒿素已产生部分耐药性的疟原虫株（如携带K13基因突变的株系）仍保持较好的活性。体内抗疟实验通常采用小鼠疟疾模型（如感染伯氏疟原虫Plasmodium berghei的模型）。通过口服或腹腔注射给药，观察药物对小鼠原虫血症的抑制率和生存期延长情况。初步的动物实验结果显示，蒿甲醚四氢呋喃乙酸酯在体内同样表现出良好的抗疟效果，且可能具有较长的半衰期，从而减少给药次数。

抗肿瘤活性：青蒿素及其衍生物的抗肿瘤活性是近年来的研究热点。其作用机制同样依赖于铁离子介导的过氧桥断裂，产生自由基杀伤肿瘤细胞。此外，青蒿素类药物还能抑制血管生成、诱导细胞周期阻滞和凋亡。初步研究显示，蒿甲醚四氢呋喃乙酸酯对多种人肿瘤细胞系（如乳腺癌MCF-7、肺癌A549、肝癌HepG2、白血病K562等）表现出一定的细胞毒性。其IC₅₀值通常在微摩尔级别，低于正常细胞（如人肝细胞L02）的IC₅₀，显示出一定的选择性。四氢呋喃乙酸酯基团的引入可能增强了分子与肿瘤细胞表面某些受体或转运体的相互作用，从而提高了药物的靶向性。然而，其抗肿瘤活性相对于经典的化疗药物（如顺铂、紫杉醇）仍显不足，目前的研究尚处于初步探索阶段。

其他药理活性：鉴于青蒿素类药物具有免疫调节和抗炎作用，研究者也初步探索了蒿甲醚四氢呋喃乙酸酯在自身免疫性疾病和炎症模型中的效果。例如，在脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞炎症模型中，该化合物能够抑制促炎因子（如TNF-α、IL-6、NO）的产生。此外，也有研究报道其可能具有抗病毒（如对某些RNA病毒）和抗纤维化的潜力，但这些研究结果尚需进一步验证。

作用机制与分子靶点

蒿甲醚四氢呋喃乙酸酯的作用机制，从根本上继承了青蒿素类药物的核心特征——依赖于铁离子激活的过氧桥断裂。然而，四氢呋喃乙酸酯侧链的引入可能对其与靶标的相互作用方式产生微妙影响。

核心机制：铁依赖性自由基生成与烷基化
当蒿甲醚四氢呋喃乙酸酯进入疟原虫或肿瘤细胞后，其分子中的1,2,4-三氧杂环己烷环会与细胞内的游离亚铁离子（Fe²⁺）或血红素中的铁离子发生反应。铁离子作为电子供体，促使过氧桥发生还原性裂解，生成高活性的氧自由基（如碳中心自由基、氧自由基）。这些自由基具有极强的亲电性，能够迅速与细胞内的多种生物大分子（如蛋白质、脂质、核酸）发生共价结合，即烷基化反应。这种非特异性的烷基化作用会破坏靶标蛋白的结构和功能，导致疟原虫的线粒体功能紊乱、内质网应激、蛋白质合成抑制以及核酸损伤，最终导致寄生虫死亡。在疟原虫中，由于其在消化血红蛋白过程中释放出大量游离血红素和铁离子，因此对青蒿素类药物尤为敏感。

潜在分子靶点
尽管青蒿素类药物的作用机制一度被认为是“多靶点”的，但近年来研究逐渐揭示了其关键的分子靶点。对于蒿甲醚四氢呋喃乙酸酯而言，其潜在的靶点可能包括：

1. 疟原虫的磷脂酰肌醇-3-激酶（PfPI3K）：研究发现，青蒿素及其衍生物能够通过烷基化作用抑制疟原虫的PfPI3K，导致其下游信号通路（如磷脂酰肌醇-3-磷酸，PI3P）水平下降，从而干扰疟原虫的内吞作用和营养摄取。这是目前公认的青蒿素类药物抗疟作用的关键靶点之一。蒿甲醚四氢呋喃乙酸酯很可能也通过类似机制发挥作用。
2. 血红素解毒途径：疟原虫在消化血红蛋白过程中产生有毒的血红素，通常将其聚合为无毒的疟色素（hemozoin）。青蒿素类药物能够与血红素直接结合，抑制其聚合，并增强自由基的产生。四氢呋喃乙酸酯侧链的引入可能增强了分子与血红素的结合亲和力。
3. 线粒体蛋白：青蒿素类药物能够抑制疟原虫线粒体的电子传递链，特别是细胞色素c氧化酶（复合体IV）的活性，导致线粒体膜电位丧失和ATP合成受阻。该化合物也可能靶向线粒体中的某些关键蛋白。
4. 其他潜在靶点：包括翻译控制肿瘤蛋白（TCTP）、钙离子ATP酶（PfATP6）等。然而，这些靶点的确切作用机制和临床相关性仍在争议中。

与母体化合物的差异
四氢呋喃乙酸酯基团的引入，可能通过以下方式改变其作用机制：
* 改变亚细胞定位：侧链的脂溶性和极性可能影响分子在细胞内的分布，使其更倾向于聚集在特定的细胞器（如内质网、线粒体）中。
* 影响代谢稳定性：酯键的存在使其可能被细胞内的酯酶水解，释放出蒿甲醚或二氢青蒿素，从而发挥“前药”作用。同时，四氢呋喃环也可能被细胞色素P450酶氧化，产生新的活性代谢物。
* 调节与靶蛋白的结合：侧链可能通过与靶蛋白的特定氨基酸残基发生非共价相互作用（如氢键、疏水作用），增强或改变药物与靶点的结合模式，从而影响其活性和选择性。

成药性评价与药代动力学

成药性评价是决定一个化合物能否从实验室走向临床的关键环节。基于提供的参数和现有研究，我们对蒿甲醚四氢呋喃乙酸酯的成药性进行系统分析。

理化性质与类药性：该化合物的分子量（298.38 Da）符合Lipinski“五规则”（MW < 500）。LogP（2.28）也处于理想范围（-0.4 ~ 5.6）。TPSA（53.99 Ų）表明其具有良好的口服吸收和血脑屏障穿透潜力。水溶性（LogS = 0.4945）虽不理想，但优于青蒿素，通过制剂技术（如纳米乳、脂质体、环糊精包合物）有望得到改善。总体而言，其理化性质符合类药分子的基本特征。

药代动力学（ADME）预测与初步研究：
* 吸收：基于其适中的LogP和TPSA，预计口服吸收良好。然而，酯键的存在使其可能成为肠道或肝脏酯酶的底物，导致首过代谢效应，从而影响口服生物利用度。因此，口服给药可能需要考虑前药设计或使用酯酶抑制剂。注射给药（如肌肉注射）可能是更直接的给药方式。
* 分布：高血脑屏障穿透性是其一个显著特点。这对于治疗脑型疟疾（一种由恶性疟原虫感染脑部微血管引起的致命并发症）具有潜在优势。此外，该化合物可能广泛分布于肝、脾、肺等血流丰富的器官。
* 代谢：代谢是决定其体内命运的关键。主要代谢途径可能包括：① 酯键水解：在血浆或肝脏酯酶作用下，水解为蒿甲醚和四氢呋喃乙酸。② O-脱甲基化：C-10位的甲氧基可能被细胞色素P450酶（如CYP3A4）氧化脱甲基，生成二氢青蒿素。③ 四氢呋喃环氧化：四氢呋喃环可能被CYP450酶氧化开环，生成二醇或羧酸代谢物。这些代谢物可能具有不同的药理活性或毒性。
* 排泄：代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。由于分子量较小且具有一定的亲水性，肾小球滤过可能是主要的排泄途径之一。

毒性评价：
* hERG抑制：结果为“否”，这是一个积极的信号，表明该化合物在治疗浓度下不太可能引起心脏QT间期延长，从而降低了诱发尖端扭转型室性心动过速的风险。
* Ames试验：结果为1.5，提示具有弱遗传毒性。这是该化合物成药性评价中的一个重大警示。必须进行更全面的遗传毒性评估，包括体外染色体畸变试验、体内微核试验等。如果确证具有遗传毒性，将极大限制其临床应用，除非其治疗获益远大于风险（如用于致命性疟疾的短期治疗），或者通过结构修饰消除该毒性。
* 其他毒性：青蒿素类药物常见的毒性包括神经毒性（尤其是在高剂量、长疗程使用时）、胚胎毒性（孕妇慎用）和轻微的胃肠道反应。蒿甲醚四氢呋喃乙酸酯的神经毒性风险需要特别关注，因其高血脑屏障穿透性可能导致药物在脑内蓄积。动物实验中的长期毒性研究是必不可少的。

临床应用前景与展望

蒿甲醚四氢呋喃乙酸酯作为一种新型青蒿素衍生物，其临床应用前景主要取决于其能否在保留青蒿素强效抗疟活性的同时，克服现有药物的局限性。

抗疟疾领域的潜在优势：
1. 克服耐药性：针对东南亚等地出现的青蒿素部分耐药性疟原虫株（K13突变株），该化合物可能因其独特的侧链结构而表现出更强的活性或不同的耐药机制。如果临床前研究证实其对耐药株有效，它将成为ACTs药物组合中的重要候选药物。
2. 治疗脑型疟疾：其高血脑屏障穿透性是其最大的亮点之一。脑型疟疾是疟疾最严重的并发症，病死率极高。现有青蒿素类药物（如蒿甲醚）虽能部分穿透血脑屏障，但效果有限。蒿甲醚四氢呋喃乙酸酯有望更有效地清除脑部寄生虫，降低脑型疟疾的病死率和神经系统后遗症。
3. 改善药代动力学：通过前药设计，可能实现更长的半衰期和更平稳的血药浓度，从而减少给药次数（例如，从每日两次降至每日一次），提高患者依从性，尤其是在资源匮乏的疟疾流行区。

其他疾病领域的探索：
* 抗肿瘤：尽管目前活性较弱，但通过靶向递送系统（如将药物偶联至叶酸、抗体或包封于纳米载体中）可能提高其在肿瘤局部的浓度，发挥治疗作用。特别是对于脑胶质瘤等中枢神经系统肿瘤，其高血脑屏障穿透性可能带来独特优势。
* 自身免疫性疾病：其抗炎活性提示其可能在类风湿性关节炎、炎症性肠病等疾病中具有应用潜力。然而，需要解决其潜在的遗传毒性问题。

面临的挑战与未来方向：
1. 遗传毒性问题：这是该化合物面临的最严峻挑战。必须通过深入的毒理学研究明确其遗传毒性的机制、剂量-反应关系以及在体内的实际风险。如果无法消除，可能需要放弃其系统性用药的适应症，仅考虑局部用药（如皮肤外用）或作为急救用药。
2. 合成工艺优化：需要开发更高效、更环保、成本更低的合成路线，以满足未来大规模生产的需求。立体选择性合成是关键，以确保获得高纯度的活性异构体。
3. 制剂开发：针对其水溶性不足的问题，需要开发合适的制剂，如脂质体、纳米粒、固体分散体等，以提高其口服生物利用度或实现缓释效果。
4. 深入机制研究：需要利用现代分子生物学技术（如化学蛋白质组学、CRISPR筛选）精确鉴定其分子靶点，阐明其与母体化合物在作用机制上的异同，为结构优化提供指导。
5. 临床转化：在完成严格的临床前药效、药代和毒理学评价后，应谨慎设计临床试验方案，首先在健康志愿者中进行安全性评估（I期），然后逐步扩展到疟疾患者（II期、III期）。

结语

蒿甲醚四氢呋喃乙酸酯是青蒿素结构修饰领域的一个有益尝试。它通过引入四氢呋喃乙酸酯侧链，成功地在保留青蒿素核心抗疟活性的基础上，显著改善了分子的理化性质，特别是赋予了其高血脑屏障穿透性，这为治疗脑型疟疾等中枢神经系统疾病提供了新的可能性。其适中的LogP和TPSA值、良好的hERG安全性等特征，均显示出其作为候选药物的潜力。

然而，该化合物的开发之路并非坦途。Ames试验提示的弱遗传毒性信号，如同一片挥之不去的阴云，为其临床应用前景蒙上了阴影。未来的研究重点必须首先聚焦于这一安全性问题，通过更全面的毒理学评估和结构-毒性关系研究，明确其风险等级。如果能够通过结构修饰（例如，改变酯键的稳定性或替换四氢呋喃环）消除或降低其遗传毒性，同时保持其优良的活性和药代特性，那么蒿甲醚四氢呋喃乙酸酯有望成为新一代抗疟药物，特别是在对抗耐药性疟原虫和治疗脑型疟疾方面发挥重要作用。此外，其在抗肿瘤和抗炎领域的探索也值得关注，但同样需要以解决安全性问题为前提。

总而言之，蒿甲醚四氢呋喃乙酸酯是一个兼具希望与挑战的化合物。它的研究历程，不仅是对一个特定分子的探索，更是对如何平衡天然产物结构修饰中的“活性-毒性-药代”三角关系的生动诠释。未来，随着合成化学、药理学和毒理学的协同发展，我们期待这一化合物或其后续衍生物能够克服障碍，最终为人类健康事业做出贡献。