产品名称: 3',5-二甲基槲皮素
英文名: Quercetin 5,3'-dimethyl ether
中文别名:
英文别名: 3',5-Di-O-methyl quercetin
Cas 号: 40554-94-7
产品编码:BP5003
分子式: C17H14O7
分子量: 330.292
来源:
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
3',5-二甲基槲皮素的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
109.36
2.15
2.00
0.11
2.79
15.43
低
87.49
2.44
是
否
是
否
有
无
0.6
是
否
是
否
天然产物作为药物发现的重要源泉，长期以来在人类对抗疾病的进程中扮演着不可或缺的角色。在种类繁多的天然产物中，黄酮类化合物因其广泛存在的生物活性和相对较低的毒性而备受关注。槲皮素（Quercetin）作为黄酮类化合物中的典型代表，其抗氧化、抗炎、抗肿瘤等多种药理活性已被大量研究证实。然而，槲皮素本身存在水溶性差、代谢不稳定、生物利用度低等缺陷，限制了其进一步的临床应用。为了克服这些局限性，对槲皮素进行结构修饰，尤其是甲基化修饰，成为改善其成药性并发现新活性的重要策略。
3',5-二甲基槲皮素（Quercetin 5,3'-dimethyl ether），作为槲皮素的一种天然甲基化衍生物，近年来逐渐进入研究者的视野。该化合物通过在其母核的5位和3'位引入两个甲基基团，不仅改变了分子的理化性质，更赋予了其独特的生物活性谱。与槲皮素相比，3',5-二甲基槲皮素展现出更强的代谢稳定性和膜通透性，同时其药理作用机制也呈现出显著的差异化和多样性。尤为引人注目的是，该化合物能够同时激活长寿蛋白SIRT1（Sirtuin 1）并抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）家族成员，这种双重的、看似矛盾的调控模式，暗示其在复杂的疾病网络，特别是肿瘤发生发展中可能扮演着独特的角色。此外，其对多种与肿瘤增殖、凋亡、侵袭和转移密切相关的蛋白，如MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、HIF1A、TOP2A、MAPK1、ESR1、CYP19A1等的潜在调控作用，进一步凸显了其作为多靶点天然先导化合物的巨大潜力。本文旨在系统综述3',5-二甲基槲皮素的化学性质、来源、药理活性、作用机制及成药性，以期为该化合物的深入研究和开发利用提供全面的学术参考。
3',5-二甲基槲皮素的化学结构基于经典的黄酮母核（2-苯基色原酮）。其具体结构特征为：在槲皮素（3,5,7,3',4'-五羟基黄酮）的基础上，位于A环的5位羟基和B环的3'位羟基被甲氧基（-OCH₃）取代。因此，其系统命名为3,5,7-三羟基-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮，或更简洁地称为5,3'-二甲氧基槲皮素。其分子式为C₁₇H₁₄O₇，CAS登记号为40554-94-7。
从理化性质来看，该化合物的分子量为330.2920 Da，属于小分子黄酮类化合物。其脂水分配系数LogP为2.1451，表明该分子具有一定的亲脂性，这有利于其穿透生物膜，但也可能影响其在水相环境中的溶解和分布。其极性表面积（TPSA）为109.3600 Ų，该值处于中等水平，通常认为TPSA小于140 Ų的分子具有良好的口服吸收潜力。然而，其水溶性（0.1062 mg/mL）较低，这可能是其体内生物利用度不高的一个关键限制因素。预测的血脑屏障（BBB）渗透性为“低”，提示该化合物在中枢神经系统疾病治疗方面的潜力可能有限，但也可能意味着其外周作用更为突出，而中枢神经系统的副作用风险较低。此外，预测结果显示该化合物不具有hERG（人类ether-à-go-go相关基因）钾通道抑制活性，这降低了其引发心脏毒性（如QT间期延长）的风险。Ames试验结果为0.6，提示其可能具有潜在的遗传毒性风险，但这需要更严格的实验验证。总体而言，3',5-二甲基槲皮素在理化性质上较其原型槲皮素有所改善，但仍存在水溶性差等挑战，需要通过制剂学手段或进一步的结构修饰来优化。
3',5-二甲基槲皮素作为一种天然存在的黄酮类化合物，广泛分布于多种植物中，尤其是在一些具有药用价值的植物中含量较为丰富。其主要的植物来源包括但不限于：菊科植物如艾叶（Artemisia argyi）、茵陈蒿（Artemisia capillaris）；豆科植物如甘草（Glycyrrhiza uralensis）；以及一些香料和蔬菜，如茴香（Foeniculum vulgare）和辣椒（Capsicum annuum）等。不同植物中该化合物的含量差异显著，通常与植物的种类、生长环境、采收季节及部位密切相关。
针对3',5-二甲基槲皮素的提取，目前主要采用经典的溶剂提取法，并辅以现代分离纯化技术。常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯或其与水的混合溶剂。由于该化合物具有一定的亲脂性，采用高浓度乙醇或甲醇进行提取通常效率较高。提取过程通常包括原料的干燥、粉碎、溶剂浸泡或回流提取、过滤、浓缩等步骤。为了提高提取效率和选择性，近年来也引入了超声辅助提取、微波辅助提取等绿色高效技术。
提取得到的粗提物成分复杂，需要进一步的分离纯化才能获得高纯度的3',5-二甲基槲皮素。常用的分离纯化方法包括：
1. 柱色谱法：这是最常用的方法。硅胶柱色谱是首选，通常采用氯仿-甲醇或石油醚-乙酸乙酯等溶剂系统进行梯度洗脱。对于结构相似的黄酮类化合物，聚酰胺柱色谱因其对酚羟基的特殊吸附作用而表现出优异的分离效果。
2. 高效液相色谱（HPLC）：作为一种高分辨率的分离技术，制备型HPLC被广泛用于获得高纯度（>98%）的单一化合物。通常采用反相C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水系统为流动相，并可通过紫外检测器在特定波长（如254 nm或360 nm）下进行监测。
3. 高速逆流色谱（HSCCC）：这是一种基于液-液分配原理的色谱技术，无需固体支持物，避免了样品在柱上的不可逆吸附，特别适用于黄酮类化合物的分离，且回收率高。
提取和分离过程需要结合薄层色谱（TLC）或HPLC进行实时监测，以确保目标化合物的有效富集和纯度。最终，通过核磁共振波谱（NMR）和质谱（MS）等技术对分离得到的化合物进行结构确证。
3',5-二甲基槲皮素的药理活性研究主要集中在其抗肿瘤作用上，同时其在抗氧化、抗炎等其他方面的潜力也逐渐被揭示。
1. 抗肿瘤活性
抗肿瘤是3',5-二甲基槲皮素最受关注的药理活性。研究表明，该化合物对多种类型的癌细胞系均表现出增殖抑制作用，包括乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌、前列腺癌和白血病等。其作用机制复杂，涉及多个信号通路和分子靶点。
- 诱导细胞凋亡：3',5-二甲基槲皮素能够显著诱导肿瘤细胞凋亡。其机制可能包括：下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达，同时上调促凋亡蛋白Bax的表达，从而破坏线粒体膜电位，释放细胞色素c，激活Caspase级联反应。此外，它还能抑制STAT3信号通路的磷酸化，从而阻断STAT3介导的促存活基因转录。
- 抑制细胞增殖和周期阻滞：该化合物可通过抑制MAPK1（ERK2）的磷酸化，阻断RAS-RAF-MEK-ERK信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖。同时，它还能将细胞周期阻滞在G0/G1期或G2/M期，这可能与调控细胞周期蛋白（Cyclins）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）的表达有关。
- 抑制侵袭和转移：3',5-二甲基槲皮素能够显著抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。其机制与下调基质金属蛋白酶MMP2的表达和活性密切相关，MMP2是降解细胞外基质、促进肿瘤转移的关键酶。此外，它还能抑制缺氧诱导因子HIF1A的表达，从而削弱肿瘤在缺氧环境下的适应性和血管生成能力。
- 抑制拓扑异构酶活性：该化合物对DNA拓扑异构酶I（TOP1）和II（TOP2A）均表现出抑制作用。拓扑异构酶是DNA复制和转录过程中的关键酶，抑制其活性会导致DNA损伤，从而发挥抗肿瘤作用。这与许多临床常用的化疗药物（如喜树碱、依托泊苷）的作用机制类似。
- 激素相关肿瘤：对于激素依赖性肿瘤，如乳腺癌，3',5-二甲基槲皮素显示出双重调控作用。它既能作为雌激素受体α（ESR1）的调节剂，又能抑制芳香化酶CYP19A1的活性。CYP19A1是将雄激素转化为雌激素的关键酶，在乳腺癌组织中高表达。因此，该化合物可能通过同时阻断雌激素信号和抑制雌激素合成来发挥抗乳腺癌作用。
2. 其他药理活性
- 抗氧化活性：尽管3',5-二甲基槲皮素的部分酚羟基被甲基化，但其3,7,4'位仍保留有三个羟基，使其依然具备一定的自由基清除能力。研究表明，其抗氧化活性虽然弱于槲皮素，但在某些特定体系中仍能有效降低活性氧（ROS）水平，保护细胞免受氧化损伤。
- 抗炎活性：该化合物能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生，并下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达。其抗炎作用可能与抑制NF-κB信号通路的激活有关。
- 神经保护活性：尽管其血脑屏障渗透性较低，但仍有研究报道3',5-二甲基槲皮素在体外神经细胞模型中表现出保护作用，能够对抗β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的神经毒性，这可能与其抗氧化和抗凋亡机制有关。
3',5-二甲基槲皮素的药理活性源于其与多个分子靶点的相互作用。其核心作用机制可概括为“双功能调控”，即同时激活和抑制不同的信号通路。
1. SIRT1的激活
SIRT1是一种NAD⁺依赖的组蛋白去乙酰化酶，在调节细胞代谢、应激抵抗、衰老和炎症中发挥关键作用。3',5-二甲基槲皮素被报道能够直接激活SIRT1。SIRT1的激活可以：
- 去乙酰化p53：降低p53的转录活性，从而抑制细胞凋亡，这可能在某些情况下发挥细胞保护作用。
- 去乙酰化NF-κB：抑制NF-κB介导的炎症反应。
- 去乙酰化PGC-1α：促进线粒体生物合成和能量代谢。
2. PI3K的抑制
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路是细胞内最重要的促生存和增殖信号通路之一，在多种癌症中异常激活。3',5-二甲基槲皮素是该通路的有效抑制剂，其对不同PI3K亚型的抑制活性存在差异，对PI3Kγ、PI3Kδ和PI3Kβ的IC50值分别为2.4 μM、3.0 μM和5.4 μM。抑制PI3K会导致其下游关键效应分子Akt的磷酸化水平降低，从而：
- 抑制细胞增殖：通过抑制mTORC1的活性，阻断蛋白质合成和细胞周期进程。
- 诱导细胞凋亡：通过抑制Akt对Bad、Caspase-9等促凋亡蛋白的磷酸化，解除其抑制作用，从而促进凋亡。
- 抑制血管生成：通过抑制HIF1A的合成和活性，减少血管内皮生长因子（VEGF）的表达。
3. 多靶点协同作用
除了上述两个核心靶点，3',5-二甲基槲皮素还通过调控其他多个靶点来发挥其综合药理效应，形成复杂的网络调控。例如：
- 对凋亡相关蛋白的调控：直接或间接下调MCL1和BCL2这两个关键的抗凋亡蛋白，同时可能上调促凋亡蛋白Bax，从而打破肿瘤细胞的存活平衡，使其更容易进入凋亡程序。
- 对信号转导蛋白的调控：抑制STAT3的磷酸化，阻断其作为转录因子的功能，从而下调其靶基因（如Cyclin D1, Survivin, VEGF）的表达。同时，抑制MAPK1（ERK）的磷酸化，阻断RAS-MAPK增殖信号通路。
- 对转录因子和酶的调控：抑制HIF1A的积累，削弱肿瘤的缺氧适应能力；抑制TOP1和TOP2A的活性，直接造成DNA损伤；调节ESR1的活性并抑制CYP19A1的酶活性，发挥抗激素依赖性肿瘤的作用。
这种多靶点、多通路的作用模式，使得3',5-二甲基槲皮素能够同时干预肿瘤发生发展的多个关键环节，包括增殖、凋亡、转移、血管生成和代谢重编程，这可能是其抗肿瘤活性强于单一靶点药物的原因之一，也预示着其具有克服肿瘤耐药性的潜力。
将3',5-二甲基槲皮素从天然产物开发为临床药物，必须对其成药性进行系统评价，其中药代动力学（ADME）特性是关键。
1. 成药性参数分析
基于前述的理化参数，该化合物呈现出“类药性”特征，但也存在明显短板。
- 优势：分子量（330.29 Da）符合小分子药物标准（<500 Da）；LogP（2.15）适中，兼顾了亲水性和亲脂性；TPSA（109.36 Ų）在口服吸收的良好范围内；无hERG抑制风险，心脏毒性较低。
- 劣势：水溶性（0.1062 mg/mL）较差，属于低溶解性药物，这可能是其口服生物利用度低的主要原因。Ames试验阳性结果（0.6）是一个重要的警示信号，提示其可能存在遗传毒性，需要进行更深入的体内外遗传毒性评估。
2. 药代动力学特征（预测与已知）
目前关于3',5-二甲基槲皮素体内药代动力学的直接研究报道相对较少，但基于其结构特征和同类化合物的研究可以推断其大致特征。
- 吸收：由于其LogP适中，理论上具有较好的膜通透性，但低水溶性会限制其在胃肠道的溶出和吸收。口服给药后，其绝对生物利用度可能较低。甲基化修饰通常被认为可以提高黄酮类化合物的代谢稳定性和吸收效率，因此其口服吸收可能优于槲皮素。
- 分布：由于具有一定的亲脂性，该化合物可能广泛分布于体内各组织。但其低BBB渗透性表明其在中枢神经系统中的浓度可能较低。
- 代谢：黄酮类化合物在体内主要经历II相代谢，如葡萄糖醛酸化、硫酸化和甲基化。3',5-二甲基槲皮素本身已经是甲基化产物，其残留的3,7,4'位羟基是主要的代谢位点。此外，肝脏中的细胞色素P450酶（CYPs）也可能对其甲氧基进行去甲基化代谢。因此，其体内代谢可能较为复杂，代谢产物可能同样具有生物活性。
- 排泄：代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。
3. 面临的挑战与优化策略
3',5-二甲基槲皮素成药的主要挑战在于：低水溶性、潜在的遗传毒性以及复杂的体内代谢。
- 提高水溶性：可采用制剂学手段，如制备成磷脂复合物、环糊精包合物、纳米乳、脂质体或固体分散体等，以显著提高其溶出度和口服生物利用度。
- 遗传毒性评估：必须进行标准的遗传毒性试验组合（如Ames试验、体外微核试验、体内骨髓微核试验等）来确认其风险。如果确认有遗传毒性，则需要通过结构修饰（如封闭潜在的毒性基团）来降低风险。
- 代谢稳定性：通过前药设计，如将易代谢的羟基进行酯化或醚化保护，可以延长其体内半衰期，提高药效。
基于3',5-二甲基槲皮素独特的药理活性谱和初步的成药性特征，其在多种疾病的治疗中展现出广阔的应用前景，尤其以肿瘤治疗领域最为突出。
1. 抗肿瘤治疗
- 作为多靶点抗肿瘤候选药物：其同时抑制PI3K/Akt/mTOR和STAT3信号通路，并诱导凋亡、抑制转移和血管生成的多重作用机制，使其非常适合用于治疗那些对单一靶点药物容易产生耐药的复杂性肿瘤，如三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、肝癌和胰腺癌等。
- 联合用药策略：鉴于其作用机制与多种化疗药物和靶向药物互补，3',5-二甲基槲皮素极有可能成为理想的联合用药伙伴。例如，与顺铂、紫杉醇等化疗药物联用，可能通过抑制PI3K/Akt通路来逆转化疗耐药，并增强化疗效果。与SIRT1抑制剂联用，可能产生协同抗肿瘤效应。与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联用，其调节肿瘤微环境的作用可能增强免疫治疗效果。
- 激素相关肿瘤：其对ESR1和CYP19A1的双重调控作用，使其在治疗雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌方面具有独特优势，可能成为一种新型的内分泌治疗药物，尤其适用于对芳香化酶抑制剂产生耐药的患者。
2. 代谢性疾病与衰老
SIRT1是调控能量代谢和寿命的关键因子。3',5-二甲基槲皮素作为SIRT1激活剂，理论上可用于治疗2型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病。通过激活SIRT1，它可以改善胰岛素敏感性、促进脂肪酸氧化、抑制肝脏糖异生。同时，其抗炎和抗氧化活性也有助于延缓衰老相关的退行性病变。然而，其在体内的SIRT1激活效果和安全性仍需大量研究证实。
3. 未来研究方向
- 深入机制研究：需要利用基因敲除/敲入动物模型、蛋白质组学和代谢组学等技术，更精确地阐明其在体内调控SIRT1和PI3K通路的时空特异性，以及与其他靶点相互作用的网络关系。
- 结构优化与构效关系研究：以3',5-二甲基槲皮素为先导化合物，通过系统的结构修饰（如改变甲基化位置、引入其他取代基、合成杂环衍生物等），寻找活性更强、选择性更高、水溶性更好、毒性更低的衍生物。
- 药代动力学与毒理学研究：开展全面的体内药代动力学研究，明确其吸收、分布、代谢、排泄特征。进行严格的急性和慢性毒理学评价，特别是针对Ames试验阳性结果的遗传毒性进行深入评估。
- 新型制剂开发：开发能够克服其低水溶性和低生物利用度的新型递药系统，如靶向脂质体、聚合物胶束、纳米晶等，以提高其治疗效果和临床应用潜力。
3',5-二甲基槲皮素作为槲皮素的一种天然甲基化衍生物，凭借其独特的化学结构和“双功能”调控（激活SIRT1、抑制PI3K）的分子机制，在天然产物药理学领域展现出独特的研究价值和应用潜力。它不仅在抗肿瘤方面表现出多靶点、多通路的综合优势，对多种癌细胞具有显著的抑制、凋亡诱导和抗转移作用，还在抗氧化、抗炎及潜在的代谢调节方面展现出活性。尽管其成药性面临水溶性差和潜在的遗传毒性等挑战，但通过现代药物化学手段和先进的制剂技术，这些障碍有望被克服。未来，对3',5-二甲基槲皮素的深入研究，特别是其构效关系的阐明、体内药效和毒理学的系统评价，以及基于其结构的新药创制，不仅有助于我们更深刻地理解天然黄酮类化合物的药理作用本质，也可能为肿瘤、代谢性疾病等复杂疾病的治疗提供新的候选药物和思路。从天然产物中发现并优化像3',5-二甲基槲皮素这样的活性分子，依然是新药研发领域中一条充满希望且不可或缺的路径。
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