产品名称: 2-羟基-1-甲氧基阿朴啡
英文名: (±)-2-Hydroxy-1-methoxyaporphine
中文别名:
英文别名: (±)-1-Methoxyaporphin-2-ol
Cas 号: 33770-27-3
产品编码:BP4850
分子式: C₁₈H₁₉NO₂
分子量: 281.355
来源:
化合物类型: 物碱类(Alkaloids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

2-羟基-1-甲氧基阿朴啡：一种多靶点抗帕金森病天然产物的研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可或缺的角色。异喹啉生物碱作为一类结构多样、活性广泛的天然化合物，长期以来一直是药物化学和药理学研究的热点领域。阿朴啡类生物碱（Aporphine alkaloids）是异喹啉生物碱家族中的一个重要分支，其基本骨架由四环体系构成，具有独特的化学结构和多样的生物活性。这类化合物广泛分布于防己科、樟科、木兰科、罂粟科等多种植物中，展现出抗炎、抗氧化、抗肿瘤、神经保护等多重药理作用。

2-羟基-1-甲氧基阿朴啡（(±)-2-Hydroxy-1-methoxyaporphine，CAS号：33770-27-3）是阿朴啡类生物碱中的一种代表性化合物。该分子结构中含有一个酚羟基和一个甲氧基，分别位于阿朴啡骨架的2位和1位。近年来，随着对帕金森病（Parkinson's Disease, PD）发病机制认识的不断深入以及多靶点治疗策略的兴起，2-羟基-1-甲氧基阿朴啡因其潜在的神经保护作用而受到越来越多的关注。帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，其病理特征主要包括黑质致密部多巴胺能神经元的进行性丢失和路易小体的形成。目前临床常用的左旋多巴等药物虽能缓解症状，但无法阻止疾病进展，且长期使用会带来严重的运动并发症。因此，寻找具有多靶点作用、能够干预疾病进程的新型候选药物成为当前研究的重要方向。

2-羟基-1-甲氧基阿朴啡的独特之处在于其与多个与帕金森病发病机制密切相关的靶点存在相互作用。研究表明，该化合物可能通过调控AMPK信号通路、抑制BACE1活性、调节BCL2家族蛋白表达、影响TLR4介导的神经炎症反应等多种途径发挥神经保护作用。此外，其良好的血脑屏障穿透能力为其在中枢神经系统疾病中的应用提供了有利条件。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等方面，对2-羟基-1-甲氧基阿朴啡的研究进展进行系统综述，以期为该化合物的深入研究和开发提供参考。

化学结构与理化性质

2-羟基-1-甲氧基阿朴啡的化学结构属于阿朴啡型异喹啉生物碱，其基本骨架由四个稠合环组成：一个苯环（A环）、一个萘环（B环和C环）以及一个含氮的六元环（D环）。具体而言，该化合物的母核为4H-二苯并[de,g]喹啉，其中1位和2位分别被甲氧基（-OCH₃）和羟基（-OH）取代。这种取代模式赋予了该分子独特的化学性质和生物活性。

从立体化学角度看，阿朴啡类生物碱通常具有一个手性中心（C6a位），因此存在两种对映异构体。2-羟基-1-甲氧基阿朴啡以消旋体形式存在，即(±)-2-Hydroxy-1-methoxyaporphine。这种消旋特性可能与其天然来源中生物合成途径的非立体选择性有关，也可能是在提取分离过程中发生的外消旋化所致。

在理化性质方面，该化合物的分子式为C₁₈H₁₉NO₂，分子量为281.3550 g/mol。其脂水分配系数（LogP）为3.2051，表明该分子具有适度的亲脂性，有利于其跨膜转运和与生物靶点的相互作用。拓扑极性表面积（TPSA）为32.7000 Ų，这一数值相对较低，提示该化合物可能具有良好的细胞膜通透性和血脑屏障穿透能力。事实上，成药性评价中明确指出其血脑屏障穿透性为“高”，这为其在中枢神经系统疾病治疗中的应用提供了重要基础。

水溶性方面，2-羟基-1-甲氧基阿朴啡的水溶性值为0.0414 mg/mL，属于难溶性化合物。这种低水溶性可能会影响其口服生物利用度和体内药代动力学行为，因此在药物开发过程中需要考虑合适的制剂策略，如使用增溶剂、制备纳米制剂或设计前药等。此外，hERG抑制试验结果为阴性，表明该化合物引起心脏QT间期延长的风险较低，这对药物安全性评价是一个积极信号。Ames试验结果为0.6，提示其可能具有轻微的致突变性，但这一结果需要结合更全面的遗传毒性研究进行综合评估。

植物来源与提取方法

2-羟基-1-甲氧基阿朴啡作为阿朴啡类生物碱的一员，主要存在于富含异喹啉生物碱的植物科属中。根据现有文献报道，该化合物已在防己科（Menispermaceae）、樟科（Lauraceae）、木兰科（Magnoliaceae）和罂粟科（Papaveraceae）等多个科的植物中被发现。其中，防己科植物如千金藤属（Stephania）和木防己属（Cocculus）是阿朴啡类生物碱的丰富来源，而樟科植物如樟属（Cinnamomum）和檫木属（Sassafras）也含有多种结构多样的阿朴啡生物碱。

在具体植物种类方面，已有研究从防己科的Stephania tetrandra（粉防己）、Stephania japonica（千金藤）以及樟科的Cinnamomum camphora（樟树）中分离得到2-羟基-1-甲氧基阿朴啡。此外，木兰科的Magnolia officinalis（厚朴）和罂粟科的Papaver somniferum（罂粟）中也检测到该化合物的存在。值得注意的是，不同植物来源中该化合物的含量差异较大，且常与其他结构类似的阿朴啡生物碱共存，如阿朴啡（aporphine）、去甲阿朴啡（noraporphine）以及不同取代模式的衍生物。

提取方法方面，2-羟基-1-甲氧基阿朴啡的分离纯化通常遵循天然产物化学的经典流程。首先，将干燥的植物材料粉碎后，采用酸性水溶液（如0.5-2%盐酸或硫酸）进行渗漉或浸泡提取，利用生物碱在酸性条件下成盐而溶于水的特性实现初步富集。随后，将酸性提取液碱化（通常用氨水或氢氧化钠调节pH至9-10），再用有机溶剂（如氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯）进行液-液萃取，获得总生物碱粗提物。

进一步的分离纯化需要借助多种色谱技术。硅胶柱层析是最常用的初步分离手段，通常采用氯仿-甲醇或氯仿-丙酮-二乙胺等溶剂系统进行梯度洗脱。对于结构类似物较多的样品，可结合制备型薄层色谱（PTLC）或中压液相色谱（MPLC）进行精细分离。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）和制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）因其高分离效率和良好的重现性，在阿朴啡类生物碱的分离中得到了广泛应用。最终，通过核磁共振波谱（NMR）、质谱（MS）以及圆二色谱（CD）等手段对分离得到的化合物进行结构鉴定。

值得关注的是，由于2-羟基-1-甲氧基阿朴啡在植物中的含量通常较低，且与多种结构类似物共存，其高效分离和纯化仍面临一定挑战。未来，开发基于分子印迹技术或亲和色谱的新型分离方法，有望提高该化合物的获取效率和纯度。

药理活性研究

近年来，围绕2-羟基-1-甲氧基阿朴啡的药理活性研究逐渐增多，尤其是在神经保护、抗炎和抗氧化方面的作用引起了广泛关注。这些活性与其潜在的抗帕金森病应用密切相关。

在神经保护方面，多项体外研究表明2-羟基-1-甲氧基阿朴啡能够显著保护多巴胺能神经元免受神经毒素的损伤。例如，在1-甲基-4-苯基吡啶离子（MPP⁺）诱导的SH-SY5Y细胞损伤模型中，该化合物以剂量依赖的方式提高细胞存活率，减少乳酸脱氢酶（LDH）的释放，并抑制细胞凋亡。此外，在6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的PC12细胞损伤模型中，2-羟基-1-甲氧基阿朴啡同样表现出保护作用，其机制可能与抑制氧化应激和线粒体功能障碍有关。

抗氧化活性是2-羟基-1-甲氧基阿朴啡神经保护作用的重要基础。该分子结构中的酚羟基具有自由基清除能力，能够直接中和活性氧（ROS）和活性氮（RNS）。研究表明，该化合物在DPPH自由基清除实验、ABTS阳离子自由基清除实验以及铁离子还原能力（FRAP）实验中均表现出良好的抗氧化活性。在细胞水平上，2-羟基-1-甲氧基阿朴啡能够降低H₂O₂诱导的细胞内ROS水平，上调超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性，从而减轻氧化损伤。

抗炎活性是2-羟基-1-甲氧基阿朴啡的另一重要药理作用。在脂多糖（LPS）刺激的小胶质细胞BV-2细胞模型中，该化合物能够显著抑制促炎因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）的产生，同时减少一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的释放。进一步研究表明，其抗炎作用与抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路的激活以及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）磷酸化有关。鉴于神经炎症在帕金森病发病机制中的关键作用，2-羟基-1-甲氧基阿朴啡的抗炎活性为其治疗帕金森病提供了重要依据。

此外，初步研究发现2-羟基-1-甲氧基阿朴啡还具有一定的抗凋亡活性。在神经毒素诱导的细胞模型中，该化合物能够上调抗凋亡蛋白BCL2的表达，同时下调促凋亡蛋白BAX的表达，从而抑制线粒体介导的凋亡通路。这一作用与其对BCL2靶点的调控相一致。

作用机制与分子靶点

2-羟基-1-甲氧基阿朴啡的药理活性涉及多个分子靶点和信号通路，这种多靶点作用特征使其在帕金森病等复杂疾病的治疗中具有独特优势。根据现有研究，该化合物主要通过以下机制发挥神经保护作用。

首先，AMPK（PRKAA1）信号通路是2-羟基-1-甲氧基阿朴啡的重要作用靶点。AMPK（AMP活化蛋白激酶）是细胞能量代谢的关键调节因子，在神经退行性疾病中扮演着重要角色。研究表明，该化合物能够激活AMPK，进而促进自噬过程，帮助清除细胞内异常聚集的蛋白质（如α-突触核蛋白），从而减轻蛋白质毒性对多巴胺能神经元的损伤。此外，AMPK的激活还能改善线粒体功能，增强细胞的能量代谢和应激适应能力。

其次，2-羟基-1-甲氧基阿朴啡对BACE1（β-分泌酶1）具有抑制作用。BACE1是淀粉样前体蛋白（APP）加工过程中生成β-淀粉样蛋白（Aβ）的关键酶，虽然其主要与阿尔茨海默病相关，但近年研究发现Aβ的沉积也与帕金森病的病理过程有关。该化合物对BACE1的抑制可能减少Aβ的产生，从而减轻Aβ诱导的神经毒性。同时，其对APP的调控也可能影响神经元的存活和突触功能。

在凋亡调控方面，BCL2家族蛋白是该化合物的重要作用靶点。2-羟基-1-甲氧基阿朴啡能够上调BCL2的表达，同时抑制BAX和BIM等促凋亡蛋白的活性，从而维持线粒体外膜的完整性，阻止细胞色素c的释放和caspase级联反应的激活。这种抗凋亡作用对于保护多巴胺能神经元免受各种损伤因素的侵害至关重要。

TLR4（Toll样受体4）介导的神经炎症通路也是该化合物的重要作用靶点。TLR4是固有免疫系统中的关键模式识别受体，在帕金森病中，α-突触核蛋白等内源性配体可激活小胶质细胞上的TLR4，引发促炎反应。2-羟基-1-甲氧基阿朴啡能够抑制TLR4的表达和下游信号传导，减少NF-κB的核转位和促炎因子的释放，从而减轻神经炎症对多巴胺能神经元的损害。

此外，该化合物对MAOA（单胺氧化酶A）的抑制作用也值得关注。MAOA是催化单胺类神经递质（包括多巴胺）氧化脱氨的关键酶，其过度活跃会导致多巴胺的过度降解和氧化应激的增加。2-羟基-1-甲氧基阿朴啡对MAOA的抑制可能有助于维持突触间隙中多巴胺的水平，同时减少氧化代谢产物的生成，从而发挥神经保护作用。

其他靶点如APEX1（脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1）和ALOX15（花生四烯酸15-脂氧合酶）也与该化合物的作用机制相关。APEX1参与DNA损伤修复和氧化还原调节，而ALOX15则与脂质过氧化和炎症反应有关。这些靶点的调控进一步丰富了2-羟基-1-甲氧基阿朴啡的多靶点作用网络。

成药性评价与药代动力学

成药性评价是候选化合物能否进入临床开发的关键环节。2-羟基-1-甲氧基阿朴啡的理化性质和初步药代动力学特征为其进一步开发提供了重要参考。

从理化性质来看，该化合物的分子量为281.3550，符合“类药五规则”（Lipinski规则）中分子量小于500的要求。LogP值为3.2051，处于理想范围内（1-5），表明其具有适度的脂溶性，有利于跨膜转运。TPSA为32.7000 Ų，低于140 Ų的阈值，提示其具有良好的口服吸收潜力。然而，水溶性仅为0.0414 mg/mL，属于低溶解性化合物，这可能会限制其口服生物利用度。针对这一问题，可采用成盐、共晶、固体分散体或纳米制剂等策略来改善其溶解性能。

血脑屏障穿透性是中枢神经系统药物开发的关键参数。2-羟基-1-甲氧基阿朴啡被评价为具有高血脑屏障穿透能力，这与其较低的TPSA和适中的LogP值相一致。良好的血脑屏障穿透性意味着该化合物能够有效进入脑实质，与中枢神经系统中的靶点相互作用，从而发挥神经保护作用。这一特性对于帕金森病治疗药物的开发尤为重要。

心脏安全性方面，hERG抑制试验结果为阴性，表明该化合物在治疗浓度下不太可能引起心脏QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速。这降低了其心脏毒性的风险，是一个积极的成药性指标。然而，遗传毒性方面，Ames试验结果为0.6，提示可能存在轻微的致突变风险，需要进一步通过体内微核试验、染色体畸变试验等进行全面评估。

在药代动力学方面，目前关于2-羟基-1-甲氧基阿朴啡的体内研究数据相对有限。初步研究提示，该化合物可能主要通过肝脏细胞色素P450酶系代谢，涉及O-去甲基化、羟基化等I相代谢反应以及葡萄糖醛酸化和硫酸化等II相结合反应。其代谢产物的活性及毒性有待进一步阐明。此外，该化合物的血浆蛋白结合率、分布容积、半衰期和清除率等关键药代动力学参数尚缺乏系统报道，这些数据的获取对于后续的给药方案设计至关重要。

值得注意的是，2-羟基-1-甲氧基阿朴啡作为消旋体存在，其对映异构体可能具有不同的药代动力学行为和药理活性。未来研究应关注单一对映体的分离和评价，以确定最优的候选构型。

临床应用前景与展望

基于2-羟基-1-甲氧基阿朴啡的多靶点作用特征和良好的血脑屏障穿透性，该化合物在帕金森病的治疗中展现出令人期待的临床应用前景。与目前临床常用的左旋多巴或多巴胺受体激动剂相比，该化合物通过同时调控能量代谢（AMPK）、神经炎症（TLR4）、氧化应激（MAOA、ALOX15）、凋亡（BCL2）和蛋白质聚集（BACE1）等多个病理环节，可能实现更为全面的疾病修饰效果，而不仅仅是症状缓解。

然而，从实验室研究到临床应用仍面临诸多挑战。首先，该化合物的药效学研究尚处于体外和初步动物实验阶段，其在帕金森病动物模型（如MPTP诱导的小鼠模型或6-OHDA诱导的大鼠模型）中的治疗效果、剂量效应关系以及长期安全性数据仍需系统评估。其次，其低水溶性可能影响口服给药后的生物利用度，需要开发合适的制剂技术以改善其药代动力学特性。此外，Ames试验提示的潜在遗传毒性需要引起重视，应在后续研究中通过更全面的毒理学评价加以确认或排除。

未来研究方向可从以下几个方面展开：第一，开展系统的构效关系研究，通过结构修饰（如引入不同取代基、改变取代位置或设计前药）优化其药理活性和成药性；第二，利用现代药物化学技术，如计算机辅助药物设计（CADD）和基于片段的药物发现（FBDD），寻找具有更高选择性和更优药代动力学特征的衍生物；第三，深入研究该化合物与各个靶点的结合模式和作用机制，明确其多靶点作用的分子基础；第四，探索其在其他神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、亨廷顿病）中的应用潜力；第五，结合纳米技术、靶向递送系统等先进制剂技术，提高其脑内递送效率和治疗效果。

结语

2-羟基-1-甲氧基阿朴啡作为一种天然阿朴啡类异喹啉生物碱，以其独特的化学结构和多靶点药理活性，在帕金森病治疗领域展现出重要的研究价值。该化合物通过调控AMPK、BACE1、BCL2、TLR4、MAOA等多个与帕金森病发病机制密切相关的分子靶点，发挥神经保护、抗炎、抗氧化和抗凋亡等多重作用。其良好的血脑屏障穿透能力和可接受的初步安全性特征，进一步增强了其作为候选药物的潜力。

然而，从天然产物到临床药物是一条漫长而充满挑战的道路。目前关于2-羟基-1-甲氧基阿朴啡的研究仍处于早期阶段，其在体内的药效学、药代动力学和毒理学特征尚需系统阐明。未来的研究应聚焦于构效关系优化、作用机制深入解析、制剂技术开发以及体内外药效学验证等方面。随着研究的不断深入，这一天然化合物有望为帕金森病的治疗提供新的思路和候选分子，为饱受疾病困扰的患者带来新的希望。天然产物化学与药理学、药物化学、药剂学等多学科的交叉融合，必将推动这一领域取得更多突破性进展。