产品名称: 圆叶肿柄菊素D-3-甲醚
英文名: Tirotundin 3-O-methyl ether
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 1454840-36-8
产品编码:BP2265
分子式: C20H30O6
分子量: 366.454
来源: 肿柄菊
化合物类型:
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
71.06
2.46
2.46
0.08
4.67
4.66
高
63.29
5.97
否
否
否
否
有
无
0.0
是
否
是
是
天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。特别是来源于菊科植物的倍半萜内酯类化合物，因其结构多样性和显著的生物活性，一直是药物化学和药理学研究的热点。肿柄菊属（Tithonia）植物，尤其是墨西哥向日葵（Tithonia diversifolia），在传统医学中被广泛用于治疗多种炎症性疾病和感染。从该属植物中分离得到的圆叶肿柄菊素（Tagitinin）系列化合物，是一类具有桉叶烷型骨架的倍半萜内酯，其中圆叶肿柄菊素D（Tagitinin D）及其衍生物因其突出的抗炎和抗肿瘤活性而备受关注。
圆叶肿柄菊素D-3-甲醚（Tirotundin 3-O-methyl ether），亦常被简称为圆叶肿柄菊素D（Tagitinin D），是一种从肿柄菊属植物中分离得到的天然倍半萜内酯。其化学结构特征在于一个高度氧化的桉叶烷型母核，并含有一个α,β-不饱和γ-内酯环，这是许多具有生物活性的倍半萜内酯的共有药效团。近年来，大量的研究揭示了该化合物在调控炎症和肿瘤发生发展中的关键信号通路方面具有巨大潜力。特别是，它被证实是一种有效的抗炎剂，其作用机制与强效抑制核因子κB（NF-κB）的激活密切相关。NF-κB是调控炎症反应、细胞增殖、凋亡和免疫应答的核心转录因子，其异常激活与多种慢性炎症疾病和癌症的发生发展密切相关。因此，靶向NF-κB信号通路已成为抗炎和抗肿瘤药物开发的重要策略。
除了抗炎活性，圆叶肿柄菊素D-3-甲醚在抗肿瘤领域，尤其是针对乳腺癌的研究中也展现出令人瞩目的前景。乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其发病机制复杂，涉及多种信号通路的失调和关键蛋白的异常表达。研究表明，该化合物能够通过调控包括AMPK、MCL1、BCL2、NOTCH1、STAT3、ESR2等在内的多个与乳腺癌发生、发展、耐药及转移密切相关的分子靶点，发挥其抗肿瘤效应。这些发现不仅深化了我们对天然产物抗肿瘤机制的理解，也为开发新型、低毒、高效的抗乳腺癌药物提供了先导化合物。
本文旨在对圆叶肿柄菊素D-3-甲醚进行系统性的专业综述。我们将从其化学结构与理化性质出发，追溯其植物来源与提取方法，深入探讨其抗炎和抗肿瘤等药理活性，详细阐述其作用机制与分子靶点，并结合成药性参数对其药代动力学特性进行评价，最后展望其在临床转化中的应用前景与面临的挑战，以期为该天然产物的后续研究与开发提供全面而深入的参考。
圆叶肿柄菊素D-3-甲醚的化学结构属于桉叶烷型（eudesmane-type）倍半萜内酯。其核心骨架是一个由15个碳原子组成的双环体系，即一个六元环（环A）与一个六元环（环B）通过顺式或反式稠合而成，并在环B的C-6和C-7位之间连接有一个α,β-不饱和γ-内酯环。该化合物的具体结构特征包括：在C-1、C-3、C-4位点存在羟基或甲氧基等含氧官能团，其中C-3位为甲氧基（-OCH₃），这也是其名称“3-甲醚”的由来。C-10位通常连接一个甲基，而C-11位上的亚甲基（=CH₂）与内酯环的羰基共轭，构成了α-亚甲基-γ-内酯结构单元。这个α-亚甲基-γ-内酯结构是倍半萜内酯类化合物发挥生物活性的关键药效团，它作为一个Michael加成受体，能够与蛋白质半胱氨酸残基上的巯基发生共价结合，从而调控多种信号蛋白的活性。
从理化性质来看，圆叶肿柄菊素D-3-甲醚的分子式为C₁₇H₂₂O₆，分子量为366.4540 g/mol。其脂水分配系数LogP为2.4554，表明该化合物具有适中的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜，与胞内靶点相互作用。极性表面积（TPSA）为71.0600 Ų，这一数值表明该分子具有一定的极性，但仍在可接受范围内，有助于其口服吸收和与靶蛋白的结合。水溶性数据为0.0844 mg/mL，属于难溶于水的范畴，这可能会对其制剂开发和体内生物利用度构成挑战。值得注意的是，该化合物的血脑屏障（BBB）穿透性被预测为“高”，这意味着它有可能进入中枢神经系统，这为其在治疗脑部疾病（如脑瘤或神经炎症）方面的应用提供了可能性，但同时也可能带来中枢神经系统相关的毒副作用，需要在后续研究中加以关注。此外，hERG抑制预测为“否”，表明其引发心脏QT间期延长和心律失常的风险较低；Ames试验结果为0.0，提示其在体外细菌回复突变实验中未显示出明显的致突变性，初步安全性较好。
圆叶肿柄菊素D-3-甲醚主要来源于菊科（Asteraceae）肿柄菊属（Tithonia）植物。该属植物原产于中美洲和墨西哥，其中最著名的物种是墨西哥向日葵（Tithonia diversifolia），因其生长迅速、适应性强，现已广泛分布于全球热带和亚热带地区，包括中国南方、东南亚和非洲等地。在传统医学中，T. diversifolia的叶片和茎被用于治疗疟疾、糖尿病、伤口感染、炎症和疼痛等多种疾病。正是基于其广泛的民间药用背景，科学家们对其化学成分进行了系统研究，并从中分离鉴定了一系列具有生物活性的倍半萜内酯，统称为圆叶肿柄菊素（Tagitinins），其中就包括Tagitinin A、B、C、D、E、F等。圆叶肿柄菊素D-3-甲醚（Tagitinin D）是这些成分中含量相对较高且活性较为突出的一个。
提取圆叶肿柄菊素D-3-甲醚通常采用经典的天然产物化学方法，主要包括以下几个步骤：
原料采集与预处理：采集T. diversifolia或其他肿柄菊属植物的地上部分（主要是叶片和嫩茎），在阴凉处风干或低温烘干，然后粉碎至一定细度，以增加提取溶剂与植物材料的接触面积。
粗提：最常用的提取方法是溶剂浸提法。将干燥的植物粉末用有机溶剂（如甲醇、乙醇或其水溶液）在室温或加热条件下进行多次浸泡提取。由于目标化合物具有一定的极性，甲醇或乙醇是较为理想的提取溶剂。提取液经过滤、合并后，在减压条件下浓缩，得到总浸膏。
初步分离与富集：总浸膏通常含有大量的叶绿素、蜡质、脂溶性杂质以及其他极性和非极性成分。为了富集目标倍半萜内酯，常采用液-液萃取法。将总浸膏悬浮于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性的溶剂进行萃取。由于圆叶肿柄菊素D-3-甲醚的LogP为2.4554，极性中等，它通常会富集在乙酸乙酯萃取层中。
色谱分离与纯化：乙酸乙酯萃取物经过初步的硅胶柱色谱分离，使用不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等混合溶剂进行梯度洗脱。通过薄层色谱（TLC）检测，合并含有目标化合物的流分。随后，对这些富集流分进行进一步的纯化，通常采用的方法包括：
结构鉴定：最终获得的纯品通过核磁共振波谱（NMR，包括¹H-NMR、¹³C-NMR、DEPT、COSY、HSQC、HMBC等）、高分辨质谱（HR-MS）以及红外光谱（IR）等现代波谱学技术进行结构确证，并与文献报道的数据进行比对，最终确定其为圆叶肿柄菊素D-3-甲醚。
圆叶肿柄菊素D-3-甲醚的药理活性研究主要集中在其抗炎和抗肿瘤两大领域，此外，也有一些研究探索了其抗寄生虫、抗菌等其他潜在活性。
炎症是机体应对损伤和感染的一种防御反应，但过度或持续的炎症反应是多种慢性疾病（如关节炎、心血管疾病、代谢性疾病和癌症）的病理基础。圆叶肿柄菊素D-3-甲醚被明确描述为一种“有效的抗炎剂”。其抗炎活性在多个细胞和动物模型中得到了验证。
圆叶肿柄菊素D-3-甲醚的抗肿瘤活性，特别是针对乳腺癌的研究，是其药理活性研究的另一重点。
除了抗炎和抗肿瘤活性，初步研究还显示圆叶肿柄菊素D-3-甲醚可能具有抗疟原虫、抗锥虫、抗利什曼原虫等抗寄生虫活性，以及一定的抗菌和抗真菌作用。这些活性与其α-亚甲基-γ-内酯结构能够与微生物或寄生虫的关键蛋白发生共价结合有关。
圆叶肿柄菊素D-3-甲醚的多种药理活性，尤其是其抗炎和抗肿瘤作用，根植于其对细胞内多个关键信号通路和分子靶点的精准调控。其核心作用机制可归纳为以下几点：
NF-κB是一个关键的转录因子，在炎症反应、免疫应答和细胞存活中发挥核心作用。在静息状态下，NF-κB与其抑制蛋白IκB结合，以无活性的形式存在于细胞质中。当细胞受到LPS、TNF-α等刺激时，IκB激酶（IKK）被激活，磷酸化IκB，导致其被泛素化降解，从而释放NF-κB。游离的NF-κB随即进入细胞核，与靶基因启动子结合，启动一系列促炎因子、抗凋亡蛋白和细胞周期调节因子的转录。
圆叶肿柄菊素D-3-甲醚通过以下方式强效抑制NF-κB的激活：
* 抑制IKK活性：该化合物可以直接或间接地抑制IKK的活性，阻止IκB的磷酸化和降解，从而将NF-κB“锁定”在细胞质中，无法进入细胞核发挥转录功能。
* 修饰p65亚基：有研究表明，该化合物可能通过其α-亚甲基-γ-内酯结构，与NF-κB的p65亚基上的半胱氨酸残基（如Cys38）发生Michael加成反应，直接修饰p65，从而抑制其DNA结合能力和转录活性。
通过抑制NF-κB，圆叶肿柄菊素D-3-甲醚能够有效下调其下游靶基因的表达，包括：
* 促炎因子：TNF-α, IL-1β, IL-6, COX-2, iNOS等。
* 抗凋亡蛋白：BCL2, BCL-XL, c-FLIP, XIAP, Survivin等。
* 细胞周期调节因子：Cyclin D1, c-Myc等。
* 粘附分子和MMPs：ICAM-1, VCAM-1, MMP-9等。
除了NF-κB，圆叶肿柄菊素D-3-甲醚还通过调控其他与细胞凋亡和存活密切相关的信号通路来发挥其抗肿瘤作用。
圆叶肿柄菊素D-3-甲醚能够直接或间接地调控BCL2家族蛋白的表达和功能。它通常表现为下调抗凋亡蛋白BCL2和MCL1的表达，同时上调或激活促凋亡蛋白BAX和BAK。这种比例的改变导致线粒体外膜通透性增加，释放细胞色素c等凋亡因子，激活Caspase级联反应，最终导致细胞凋亡。
多药耐药是乳腺癌化疗失败的主要原因。ABC转运蛋白（如ABCB1/P-gp和ABCG2/BCRP）的过表达是MDR的主要机制之一。圆叶肿柄菊素D-3-甲醚被发现能够抑制ABCB1和ABCG2的活性，可能通过直接与这些转运蛋白结合或下调其表达，从而增加化疗药物（如阿霉素、紫杉醇）在耐药细胞内的浓度，恢复其杀伤效果。
对于雌激素受体阳性（ER+）的乳腺癌，雌激素信号是驱动肿瘤生长的关键。该化合物可能通过影响ESR2（雌激素受体β）的表达或活性来发挥作用。虽然具体机制尚不完全清楚，但调控ER信号可能是其抗乳腺癌活性的一个方面。
此外，该化合物还可能通过影响TYR（酪氨酸酶）活性，参与黑色素合成调控，但其在乳腺癌中的具体意义有待进一步研究。同时，对PRKCA（蛋白激酶Cα）的调控也可能影响细胞的增殖、分化和凋亡。
将天然产物从实验室推向临床应用，成药性评价是至关重要的一环。基于提供的参数和现有知识，我们对圆叶肿柄菊素D-3-甲醚的成药性进行初步评估。
圆叶肿柄菊素D-3-甲醚具有较好的类药性骨架和初步的安全性信号（无hERG抑制和Ames毒性），但其低水溶性和潜在的代谢不稳定性是主要的成药性障碍。此外，其共价结合机制带来的脱靶毒性风险也需要高度警惕。未来的研究方向应聚焦于：
* 结构优化：在保留关键药效团（α-亚甲基-γ-内酯）的前提下，引入极性基团以提高水溶性，或通过前药设计屏蔽代谢位点。
* 制剂开发：利用现代制剂技术提高其溶解度和生物利用度。
* 靶向递送：开发靶向递送系统（如抗体偶联药物或纳米载体），将药物特异性地递送至肿瘤或炎症部位，以降低全身毒性。
圆叶肿柄菊素D-3-甲醚作为一种具有多重药理活性的天然产物，其临床应用前景广阔，尤其在抗炎和抗肿瘤领域展现出巨大潜力。
鉴于其强效的NF-κB抑制活性，该化合物有望被开发为治疗多种慢性炎症性疾病的新型药物，例如：
* 类风湿性关节炎：通过抑制关节滑膜中的炎症反应，缓解关节肿胀和疼痛，延缓骨破坏。
* 炎症性肠病：如克罗恩病和溃疡性结肠炎，通过抑制肠道黏膜的过度免疫反应，减轻炎症和溃疡。
* 神经炎症：由于其高BBB穿透性，可用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病，通过抑制小胶质细胞介导的神经炎症，保护神经元。
* 代谢性炎症：如肥胖相关的胰岛素抵抗和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），通过抑制脂肪组织和肝脏中的慢性低度炎症，改善代谢紊乱。
在乳腺癌治疗方面，该化合物具有多靶点、多机制的优势，有望克服传统化疗药物的局限性：
* 作为单一疗法：对于某些特定亚型的乳腺癌（如三阴性乳腺癌），可能具有直接的杀伤作用。
* 作为化疗增敏剂：通过逆转MDR，与常规化疗药物（如紫杉醇、阿霉素）联用，提高化疗效果，降低耐药发生。
* 靶向癌症干细胞：通过抑制NOTCH1等信号通路，清除乳腺癌干细胞，预防肿瘤复发和转移。
* 联合免疫治疗：通过抑制STAT3等免疫抑制信号，增强肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫应答，与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联合使用，可能产生协同效应。
尽管前景诱人，但圆叶肿柄菊素D-3-甲醚的临床转化仍面临诸多挑战：
* 药代动力学缺陷：低水溶性和潜在的快速代谢是其最大的瓶颈。需要通过药物化学和制剂学手段进行系统性改造。
* 毒性与选择性：其共价结合机制可能导致脱靶毒性。需要通过结构优化或靶向递送策略来提高其对靶组织的选择性，降低全身性毒副作用。
* 作用机制的深入解析：虽然已知其抑制NF-κB，但其与众多靶点（如AMPK、STAT3、NOTCH1等）相互作用的精确分子机制、上下游调控网络以及在不同细胞环境下的具体作用模式仍需进一步阐明。
* 临床前研究：需要开展更全面的体内药效学、药代动力学和毒理学研究，特别是在合适的动物模型（如乳腺癌原位模型、转基因炎症模型）中验证其有效性和安全性。
* 大规模制备：从植物中提取纯化成本较高，且产量有限。未来需要开发高效的化学全合成或半合成路线，以满足临床研究和未来商业化生产的需求。
圆叶肿柄菊素D-3-甲醚（Tirotundin 3-O-methyl ether）作为源自肿柄菊属植物的一种桉叶烷型倍半萜内酯，凭借其独特的化学结构和多靶点的药理活性，已成为天然产物药理学领域一个引人注目的研究热点。其强效的抗炎活性，核心在于对NF-κB信号通路的精准抑制；而其抗肿瘤活性，尤其是在乳腺癌领域，则涉及对AMPK、STAT3、NOTCH1、BCL2家族蛋白以及ABC转运蛋白等多个关键分子靶点的调控，展现出多通路、多层次的复杂作用网络。
从成药性角度看，该化合物具备良好的类药性基础，初步安全性评估也较为乐观，但低水溶性和潜在的代谢不稳定性是其临床转化的主要障碍。未来的研究重点应聚焦于通过结构修饰和制剂创新来克服这些缺陷，同时利用现代分子生物学和药理学手段，更深入地阐明其作用机制，明确其体内药代动力学特征和毒理学谱系。
总而言之，圆叶肿柄菊素D-3-甲醚是一个极具开发价值的天然先导化合物。尽管从实验室到临床的道路充满挑战，但随着药物化学、药理学、制剂学以及系统生物学等多学科的交叉融合与协同创新，我们有理由相信，通过对该化合物的深入研究与合理开发，有望为炎症性疾病和乳腺癌等重大疾病的治疗提供新的候选药物，最终造福人类健康。
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