4α-伏波醇

产品名称: 4α-伏波醇
英文名: 4α-Phorbol
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 26241-63-4
产品编码:BP2242
分子式: C₂₀H₂₈O₆
分子量: 364.438
来源:
化合物类型: 二萜类(Diterpenoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要宝库，在人类对抗疾病的漫长历史中扮演了不可替代的角色。其中，大戟科植物来源的二萜类化合物因其复杂多变的化学结构和显著的生物活性，一直是药物化学与药理学研究的热点。佛波醇及其衍生物作为一类经典的四环二萜，因其强效的蛋白激酶C（PKC）激活活性而闻名，其原型化合物12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯（TPA）更是肿瘤促进剂研究的金标准工具药。然而，佛波醇家族成员众多，其生物活性谱与母核结构及取代基密切相关，存在巨大的研究空间。

4α-伏波醇（4α-Phorbol, CAS: 26241-63-4）是佛波醇家族中一个结构独特且研究相对较少的成员。与具有强促癌活性的经典佛波醇酯（如TPA）不同，4α-伏波醇的C-4位羟基构型为α取向，这一关键的结构差异导致其通常不具备激活PKC的能力，甚至可能表现出拮抗作用。近年来，随着研究视角从“促癌”向“抗癌”的转变，以及多靶点药物发现策略的兴起，4α-伏波醇因其对多种淋巴瘤相关关键靶点（如MCL1、BCL2、STAT3、TP53通路等）的潜在调控作用而重新进入研究者的视野。其成药性参数（如良好的水溶性、无hERG抑制和Ames致突变风险）也为其进一步开发提供了有利的起点。本文旨在系统综述4α-伏波醇的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制及成药性，并展望其在淋巴瘤等疾病治疗中的应用前景。

化学结构与理化性质

4α-伏波醇的化学名称为（1aR，1bS，4aR，7aS，7bS，8R，9R，9aS）-9-（羟甲基）-1a，1b，4，4a，5，7a，7b，8，9，9a-十氢-4a，7b-二羟基-3-（羟甲基）-1，1，6，8-四甲基-5-氧代-1H-环丙[3,4]苯并[1,2-e]薁-9-醇，分子式为C20H28O6，分子量为364.4380。其核心骨架为高度氧化的四环二萜结构，包含一个[5.3.0]癸烷体系、一个环丙烷环以及多个含氧官能团。

其结构特征主要体现在以下几点：
1. C-4位羟基构型：这是4α-伏波醇区别于高活性佛波醇酯（如TPA，其C-4位为β-构型）的最关键特征。α-构型的羟基在空间上不利于与PKC的C1结构域结合，这是其通常不激活PKC的结构基础。
2. 多羟基结构：分子中含有四个羟基（-OH），分别位于C-4、C-9、C-12和C-20位，这赋予了分子较高的极性。计算得到的拓扑极性表面积（TPSA）为118.2200 Ų，表明其具有较多的氢键供体和受体位点。
3. 亲水-亲脂平衡：其计算脂水分配系数（LogP）为0.7144，显示其具有适度的亲脂性，但整体偏向亲水。这一性质与其水溶性（计算值约1.4649 mg/mL）较好相符，有利于其在水性介质中的溶解和制剂开发。
4. 反应性官能团：C-12和C-13位通常为游离羟基或可被酯化的位点。天然存在的4α-伏波醇常以酯化形式存在，其生物活性与酯化基团的性质密切相关。脱去酯基的4α-伏波醇母核是进行结构修饰和构效关系研究的重要起点。

基于其理化性质，4α-伏波醇表现出较低的血脑屏障透过能力，这主要归因于其较高的极性和TPSA。这对于治疗中枢神经系统淋巴瘤可能是一个限制，但对于治疗外周淋巴系统疾病则可能减少中枢神经副作用。

植物来源与提取方法

4α-伏波醇及其酯类衍生物广泛存在于大戟科（Euphorbiaceae）和瑞香科（Thymelaeaceae）植物中。这些植物在全球许多地区（尤其是热带和亚热带）均有分布，在传统医学中常被用于治疗肿瘤、炎症和皮肤病，但其毒性（主要源于促癌性佛波醇酯）也需警惕。

主要植物来源：
1. 大戟属（Euphorbia）：多种大戟属植物的乳汁或全草中均检测到4α-伏波醇衍生物。例如，续随子（Euphorbia lathyris）的种子油中含有多种佛波醇酯，其中包含4α-构型的衍生物。
2. 巴豆属（Croton）：巴豆油是佛波醇类化合物的经典来源，其中含有复杂的混合物，包括4α-和4β-佛波醇的各种酯。
3. 瑞香属（Daphne）和狼毒属（Stellera）：如瑞香狼毒（Stellera chamaejasme）的根中已分离出以4α-伏波醇为母核的二萜类成分，这些成分常表现出抗肿瘤和抗病毒活性。

提取与分离方法：
由于植物提取物成分极其复杂，且4α-伏波醇含量通常较低，其分离纯化是一个挑战。常规流程如下：
1. 提取：通常采用有机溶剂（如甲醇、乙醇、丙酮或氯仿-甲醇混合液）对干燥粉碎的植物材料进行冷浸或回流提取。超声辅助提取和微波辅助提取可提高效率。
2. 初步富集：提取液经减压浓缩后，利用液-液萃取（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇分段萃取）初步分离不同极性组分。4α-伏波醇及其极性较大的衍生物多集中于乙酸乙酯和正丁醇部位。
3. 色谱分离：这是获得纯品的关键步骤。常采用硅胶柱色谱进行粗分，以不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇梯度洗脱。随后利用反相硅胶（如ODS）、葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）柱色谱以及高效液相色谱（HPLC，常使用C18柱，以甲醇-水或乙腈-水为流动相）进行进一步精细纯化。
4. 鉴定：纯化合物的结构鉴定主要依靠现代波谱技术，包括核磁共振（NMR，特别是1H NMR、13C NMR、2D NMR如HSQC、HMBC、COSY）、质谱（MS，如ESI-MS、HR-ESI-MS）以及旋光测定等。X-射线单晶衍射是确定绝对构型的金标准。

值得注意的是，在提取分离过程中，需特别注意避免具有强皮肤刺激性和促癌活性的佛波醇酯（如TPA）的污染，并采取严格的防护措施。

药理活性研究

尽管4α-伏波醇本身不激活PKC，但大量研究表明，其本身或其特定酯化衍生物具有多样化的药理活性，尤其是在抗肿瘤和免疫调节方面。

1. 抗肿瘤活性
这是4α-伏波醇最受关注的活性领域。研究显示，其抗肿瘤作用具有广谱性和多靶点特性。
* 淋巴瘤：多项研究提示，4α-伏波醇及其衍生物对多种淋巴瘤细胞系（如U937、Raji、Jurkat等）表现出生长抑制和诱导凋亡的作用。其活性与对凋亡调控蛋白（如MCL-1、BCL-2）和细胞周期蛋白（如CDC25B）的干预有关。
* 白血病：除了淋巴瘤，其对髓系白血病细胞（如HL-60）也有抑制作用，机制涉及诱导分化（如向单核/巨噬细胞方向分化）和凋亡。
* 实体瘤：对肝癌、乳腺癌、肺癌等实体瘤细胞也有一定的细胞毒性，但其效力通常弱于对血液系统肿瘤的作用。

2. 抗炎与免疫调节活性
佛波醇类化合物具有复杂的免疫调节作用。4α-伏波醇作为PKC的非激活剂或弱拮抗剂，可能通过干扰PKC依赖的炎症信号通路（如NF-κB活化）发挥抗炎作用。有研究报道其能抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞产生一氧化氮（NO）和炎症因子（如TNF-α, IL-6）。此外，其对T细胞表面标志物PTPRC（CD45）的潜在影响也暗示其可能调节T细胞功能。

3. 抗病毒活性
部分来源于瑞香科植物的4α-伏波醇衍生物显示出抗人类免疫缺陷病毒（HIV）和抗呼吸道合胞病毒（RSV）的活性。其机制可能与干扰病毒进入或复制有关，但具体靶点尚不明确。

4. 神经保护与毒性
与强促癌的4β-佛波醇酯不同，4α-伏波醇通常不表现出促肿瘤活性。在神经系统中，有零星研究探讨其与微管相关蛋白（MAPT，即Tau蛋白）的相互作用，但结论不一。其低血脑屏障透过性限制了其直接的中枢作用。安全性方面，初步的Ames试验数据（0.0）表明其无直接的遗传毒性，这是一个积极的信号。

作用机制与分子靶点

4α-伏波醇的抗淋巴瘤等药理作用并非通过单一通路实现，而是涉及一个复杂的多靶点网络。根据提供的靶点信息，其作用机制可梳理如下：

1. 诱导凋亡：靶向BCL-2家族与P53通路
* 抑制抗凋亡蛋白：直接或间接下调MCL1和BCL2的表达或破坏其功能，是克服淋巴瘤细胞凋亡抵抗的关键。这可能导致线粒体外膜通透性增加，细胞色素C释放，从而激活caspase级联反应。
* 激活P53通路：4α-伏波醇可能通过稳定TP53蛋白或上调其转录活性，诱导下游促凋亡基因（如PUMA、NOXA）和细胞周期抑制基因CDKN2A（p16INK4a）的表达，实现细胞周期阻滞（G1/S期）和凋亡。

2. 干扰细胞周期与增殖信号
* 抑制CDC25B：CDC25B磷酸酶是细胞周期G2/M期转换的关键正调控因子。抑制CDC25B可导致CDK1/Cyclin B复合物保持抑制性磷酸化状态，使细胞阻滞于G2/M期。
* 阻断STAT3信号：组成性活化的STAT3是多种淋巴瘤（尤其是弥漫大B细胞淋巴瘤）的重要致癌驱动因子。4α-伏波醇可能通过抑制上游激酶（如JAK）或直接干扰STAT3的磷酸化、二聚化或核转位，从而抑制其下游促生存和增殖基因（如c-Myc、Bcl-xL）的表达。
* 调节NF-κB通路：NFKB1（p50）是NF-κB转录因子家族成员。4α-伏波醇可能通过抑制IKK复合物或阻止IκB降解，减少NF-κB的核转位，进而抑制其介导的炎症、增殖和抗凋亡信号。

3. 影响细胞微环境与分化
* 调控PTPRC（CD45）：CD45是淋巴细胞发育和激活的关键酪氨酸磷酸酶。调节其活性可能影响淋巴细胞受体信号强度，从而改变细胞增殖和分化命运。
* 潜在影响维甲酸信号：RXRB是维甲酸X受体，参与细胞分化、凋亡和代谢的调控。4α-伏波醇是否作为配体或变构调节剂影响RXR异二聚体（如与PPARγ）的功能，值得进一步探索。
* 与微管系统相互作用：与MAPT（Tau）的潜在关联提示4α-伏波醇可能影响微管稳定性，但这在淋巴瘤细胞中的作用尚不清晰，可能与非分裂期细胞的形态维持或信号转导有关。

需要强调的是，上述靶点网络很可能是相互关联的。例如，STAT3和NF-κB通路之间存在串扰，而P53的激活可以抑制NF-κB。4α-伏波醇可能作用于这些网络的上游节点或通过尚未阐明的直接分子靶点（可能是某个激酶或磷酸酶）来协调这些效应。

成药性评价与药代动力学

基于计算和有限的实验数据，对4α-伏波醇的成药性初步评价如下：

优势：
1. 安全性潜力：无hERG抑制预警，降低了诱发心脏QT间期延长和尖端扭转型室速的风险，这是许多药物研发失败的重要原因。Ames试验阴性提示其无直接致突变性，安全性起点较高。
2. 溶解性与渗透性：良好的水溶性（>1 mg/mL）有利于口服制剂的溶出和注射剂型的配制。适中的LogP值（0.71）表明其具备一定的膜渗透性，但又不至于因脂溶性过高而导致分布过广或代谢过快。
3. 分子量适中：分子量364.4 Da符合类药五规则（Rule of Five），有利于口服吸收。

挑战与未知：
1. 代谢稳定性：作为多羟基化合物，4α-伏波醇很可能在体内经历广泛的II相代谢（如葡萄糖醛酸化和硫酸化），导致快速清除和口服生物利用度低。其环丙烷结构和α-羟基可能对I相代谢（如CYP450酶）的敏感性有待实验验证。
2. 药代动力学参数缺乏：目前公开的关于其体内药代动力学（吸收、分布、代谢、排泄）的研究数据极为匮乏。其血脑屏障透过性低已由计算预测，但具体组织分布、血浆蛋白结合率、半衰期等关键参数未知。
3. 结构修饰空间：C-12和C-13位的羟基是进行前药设计或结构优化的主要位点。通过酯化、成醚或连接靶向基团，可能改善其药代性质（如提高脂溶性以增强细胞穿透、提高代谢稳定性）或增强对特定靶点的选择性。但修饰时必须谨慎，避免引入毒性基团或意外产生PKC激活活性。

初步评价：4α-伏波醇是一个具有多靶点抗淋巴瘤活性的优势骨架，其核心结构显示出良好的安全性计算指标和类药性。当前最大的瓶颈在于其潜在的代谢不稳定性和缺乏体内药效学/药代动力学证据。未来的研究应优先开展系统的体外代谢稳定性评估（如肝微粒体孵育实验）和初步的动物体内药代研究。

临床应用前景与展望

4α-伏波醇作为一种多靶点、安全性初步评估良好的天然产物先导化合物，在以下方面具有潜在的应用前景：

1. 淋巴瘤治疗的补充或联合策略
* 克服耐药性：针对MCL-1、BCL-2过表达或STAT3持续激活的难治/复发淋巴瘤，4α-伏波醇的多靶点特性可能提供一种克服单一靶点抑制剂耐药的策略。
* 联合用药：与现有化疗药物（如CHOP方案中的药物）、靶向药（如BCL-2抑制剂Venetoclax、BTK抑制剂）或免疫调节剂联合使用，可能产生协同效应，降低各自用量，减少毒副作用。
* 开发新型靶向制剂：利用纳米载体（如脂质体、聚合物胶束）包载4α-伏波醇，可提高其水溶性和稳定性，并通过EPR效应或连接淋巴瘤细胞特异性抗体（如抗CD20抗体）实现肿瘤靶向递送，提高疗效并降低全身暴露。

2. 作为免疫调节剂
其潜在的抗炎和免疫调节活性，使其在治疗自身免疫性疾病或炎症相关疾病（如类风湿关节炎、炎症性肠病）中也可能有一定价值，但这需要更深入的免疫药理学研究。

3. 药物化学优化的核心骨架
4α-伏波醇是进行结构修饰的理想起点。未来的研究方向包括：
* 构效关系研究：系统合成一系列C-12、C-13位以及C-20位修饰的衍生物，明确各官能团对活性（抗增殖、促凋亡）、选择性和药代性质的影响。
* 前药设计：针对其可能存在的首过代谢快的问题，设计在体内特定部位（如肿瘤微环境）被酶解释放原药的前药，以提高口服生物利用度或肿瘤局部浓度。
* 蛋白靶点垂钓：利用化学蛋白质组学技术（如亲和层析结合质谱分析），寻找4α-伏波醇在细胞内的直接结合蛋白，从而更精确地阐明其作用机制，并为基于结构的合理药物设计提供依据。

挑战与展望：尽管前景可观，但将4α-伏波醇推向临床仍面临标准挑战：需要完成系统的临床前药效学评价（在更多淋巴瘤动物模型，如异种移植模型中验证疗效）、全面的毒理学评估（急毒、长毒、生殖毒性等）以及符合规范的药代动力学研究。其多靶点特性是一把双刃剑，在带来疗效优势的同时，也可能增加脱靶效应和复杂毒性预测的难度。

结语

4α-伏波醇作为佛波醇家族中一个结构独特且生物活性多样化的成员，正逐渐摆脱其促癌“近亲”的阴影，展现出作为抗淋巴瘤多靶点先导化合物的巨大潜力。其通过调控MCL1、BCL2、STAT3、TP53等关键节点，诱导肿瘤细胞凋亡和周期阻滞的作用机制，为开发新型淋巴瘤治疗策略提供了新的思路。其良好的计算成药性参数（水溶性、无hERG抑制和遗传毒性预警）为其进一步开发奠定了积极的基础。

然而，从天然产物到候选药物之路依然漫长。当前对4α-伏波醇的研究仍处于相对早期的阶段，其确切的直接作用靶点、详细的体内代谢命运和药代动力学特征、以及长期安全性均有待深入探索。未来的研究应整合药物化学、药理学、药剂学和毒理学等多学科力量，围绕其结构优化、作用机制阐明和制剂创新开展系统工作。相信随着研究的不断深入，4α-伏波醇或其优化衍生物有望为淋巴瘤患者带来新的治疗希望，并进一步印证天然产物在创新药物发现中的永恒价值。