产品名称: 毛钩藤碱
英文名: Hirsutine
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 7729-23-9
产品编码:BP3185
分子式: C₂₂H₂₈N₂O₃
分子量: 368.477
来源:
物理性状: Powder
化合物类型: Alkaloids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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毛钩藤碱的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

毛钩藤碱（Hirsutine）：一种源于钩藤的多靶点吲哚生物碱的药理探秘

1. 概述

毛钩藤碱（Hirsutine），CAS号7729-23-9，是一种从传统药用植物钩藤（Uncaria rhynchophylla）中分离得到的吲哚生物碱。其分子式为C22H28N2O3，分子量为368.4770 g/mol。作为茜草科钩藤属植物的特征性活性成分之一，毛钩藤碱长期以来在东亚传统医学（特别是中医和日本汉方）中，随着其来源植物钩藤被用于治疗高血压、惊厥、头痛和神经系统相关疾病。

现代药理学研究揭示了毛钩藤碱远超传统认知的广泛生物活性。现有描述明确指出，它不仅具有显著的抗癌活性，能诱导肿瘤细胞凋亡，还是一种有效的登革病毒抑制剂，且表现出较低的细胞毒性。此外，研究还证实了其在心血管保护（抗高血压、抗心律失常）、血管舒张以及神经保护方面的潜力。其作用机制涉及对L型钙离子通道的阻断、抑制细胞内钙释放、调节神经炎症反应等。近年来，随着多靶点药物发现理念的兴起，毛钩藤碱因其对多个关键神经递质受体和转运蛋白（如SLC6A4、HTR2A、GABAA受体亚型、CRHR1）的调控作用，在抗焦虑等精神神经疾病治疗领域展现出独特的研究价值。本文将从其化学本质出发，系统梳理其药理机制、成药性评估，并展望其未来转化前景。

2. 化学结构与理化性质

毛钩藤碱属于复杂的单萜吲哚生物碱家族，其结构特征是一个吲哚或二氢吲哚核与一个复杂的多环体系相连。其SMILES字符串（CC[C@H]1CN2CCc3c([nH]c4ccccc34)[C@@H]2C[C@@H]1/C(=C/OC)C(=O)OC）精确描述了其原子连接顺序和关键的立体化学构型（由“@”和“@@”符号表示）。这些手性中心对其生物活性至关重要，决定了其与特定靶点蛋白的精确结合能力。

从成药性参数分析，其分子量（MW）为368.48 g/mol，符合Lipinski五规则中“MW < 500”的要求。脂水分配系数（LogP）为3.45，表明该化合物具有适度的亲脂性，有利于其穿透细胞膜，但LogP值略高于理想范围（通常建议<5）。其衍生的LogD（pH 7.4下的分配系数）为2.74，进一步确认了其在生理pH下仍保持一定的脂溶性。拓扑极性表面积（TPSA）为54.56 Ų，远低于通常认为的透膜性阈值（~140 Ų），这预示着其具有良好的膜渗透潜力。

具体到生物体系，其水溶解度较低（0.0563 mg/mL），这可能是其口服给药需要克服的挑战之一。然而，其Caco-2细胞渗透性数据（7.53 × 10⁻⁶ cm/s）和有效渗透系数（Peff: 2.64）均表明其具有良好的肠道吸收特性。最关键的是，其血脑屏障通透性（BBB permeability）被预测为“高”，这与其在中枢神经系统（CNS）相关活性（如抗焦虑、神经保护）的报道高度吻合，意味着它能够有效进入大脑作用于CNS靶点。血浆蛋白结合率（PPB）约为84.4%，属于中等偏高，可能影响其游离药物浓度和药效发挥。

3. 植物来源与传统应用

毛钩藤碱主要来源于钩藤（Uncaria rhynchophylla (Miq.) Miq. ex Havil.），又称“金钩藤”、“鹰爪风”，是茜草科钩藤属的常绿木质藤本植物。钩藤的干燥带钩茎枝是著名的传统中药材，收录于《中国药典》，性凉，味甘，归肝、心包经，具有息风定惊、清热平肝的功效。

在中医临床中，钩藤常用于治疗肝风内动、惊痫抽搐、头痛眩晕等症。经典方剂如“天麻钩藤饮”、“钩藤散”等，均以钩藤为君药或臣药，用于平肝潜阳、熄风止痉。日本汉方中也广泛应用钩藤及其复方治疗高血压和神经系统疾病。传统应用虽未明确指向单一成分，但现代分析证实，以毛钩藤碱及其同分异构体（如异毛钩藤碱，Hirsuteine）为代表的吲哚生物碱是钩藤发挥镇静、降压、抗惊厥作用的主要物质基础。

传统经验为现代研究提供了宝贵线索：钩藤用于“定惊”、“平肝”的疗效，提示其活性成分可能作用于中枢神经系统，调节神经兴奋性。这与现代研究发现毛钩藤碱作用于GABA受体、5-HT受体等靶点，从而产生抗焦虑、抗惊厥效果一脉相承。因此，对毛钩藤碱的研究，是从传统草药中挖掘现代药物先导化合物的一个成功范例。

4. 药理活性与作用机制

毛钩藤碱的药理活性广泛，其多靶点作用特征尤为突出。现有数据揭示了其对至少五个关键靶点的作用，这为其多种生物活性提供了分子层面的解释。

核心药理活性：
1. 抗癌活性：毛钩藤碱能诱导多种癌细胞（如乳腺癌、肝癌、肺癌细胞）凋亡。其机制可能涉及线粒体途径的激活、Caspase级联反应的触发以及细胞周期阻滞。其作为登革病毒抑制剂的活性，也提示其可能通过干扰病毒复制周期或调节宿主细胞反应来实现。
2. 心血管保护作用：包括抗高血压、抗心律失常和血管舒张。机制研究指出，毛钩藤碱能阻断L型电压依赖性钙通道（L-type Ca²⁺ channels），抑制细胞外钙内流，同时也能抑制肌浆网等细胞内钙库的钙离子释放。这导致血管平滑肌细胞胞内钙浓度下降，从而引起血管舒张、血压降低。其对心脏离子通道的类似作用则有助于稳定心肌电活动，对抗心律失常。
3. 神经保护与抗焦虑作用：这是毛钩藤碱近年来备受关注的领域。在激活的小胶质细胞（脑内的免疫细胞）模型中，毛钩藤碱能减少多种神经毒性因子（如炎症因子、一氧化氮）的产生，从而在炎症诱导的神经毒性模型中表现出保护作用。其抗焦虑（Anxiolytic） 活性则与它对多个神经递质系统的调控密切相关。

基于靶点信息的作用机制深度解析：
- 作用于GABA能系统（靶点：GABRA1， GABRB2）：GABAA受体是大脑中主要的抑制性离子通道受体，由不同亚基（如α1, β2）组成。毛钩藤碱可能作为正向变构调节剂，增强GABA与受体的结合或增强GABA激活后氯离子内流，从而增强中枢抑制性神经传递，产生镇静、抗焦虑、抗惊厥效应。这是其“息风定惊”传统功效的核心现代诠释。
- 作用于5-羟色胺（5-HT）能系统（靶点：SLC6A4， HTR2A）：
- SLC6A4（血清素转运蛋白）：负责突触间隙5-HT的再摄取，是经典抗抑郁药（SSRIs）的作用靶点。毛钩藤碱若对其有抑制作用，则会增加突触间隙5-HT浓度，产生抗抑郁/抗焦虑效果。
- HTR2A（5-HT2A受体）：一种G蛋白偶联受体，与情绪、认知、感知调节密切相关。某些抗焦虑和抗精神病药物通过拮抗该受体发挥作用。毛钩藤碱对该受体的作用，可能有助于调节过度的5-HT能兴奋，稳定情绪环路。
- 作用于下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴（靶点：CRHR1）：促肾上腺皮质激素释放激素受体1（CRHR1）是HPA轴的关键启动因子，与应激反应、焦虑和抑郁的病理生理直接相关。CRHR1拮抗剂是重要的抗焦虑/抗抑郁药物研发方向。毛钩藤碱作用于CRHR1，可能通过抑制过度的应激反应通路，从而发挥抗焦虑作用。

机制关联总结：毛钩藤碱的抗焦虑活性很可能不是通过单一靶点，而是通过多靶点协同实现的：它可能同时增强GABA能抑制（GABRA1/B2）、调节5-HT能信号平衡（抑制SLC6A4、调节HTR2A），并抑制应激核心通路（拮抗CRHR1）。这种多管齐下的作用模式，可能使其在治疗复杂的精神神经疾病时具有独特优势，例如对难治性焦虑或共病症状可能更有效。其神经保护作用则与抑制小胶质细胞过度激活的抗炎机制相结合，为治疗焦虑伴随的神经炎症或神经退行性病变提供了潜在益处。

5. 成药性评估

基于提供的成药性参数，我们可以对毛钩藤碱作为口服药物先导化合物的潜力进行系统性评估，并参照业界广泛采用的Lipinski五规则（Rule of Five）及其他补充标准。

• Lipinski五规则符合性：

  1. 分子量（MW）：368.48 < 500，符合。
  2. 脂水分配系数（计算LogP）：3.45 < 5，符合（虽接近上限）。
  3. 氢键供体（HBD）数：从结构式推断，N-H和O-H基团总数不超过5个，符合。
  4. 氢键受体（HBA）数：分子中的N和O原子数（5个）不超过10个，符合。
     结论：毛钩藤碱完全符合Lipinski五规则，预示着其具有良好的口服吸收潜力。

• 渗透性与分布：

  • TPSA（54.56 Ų）：数值较低，是化合物具有良好膜渗透性的强有力指标，支持其肠道吸收和血脑屏障穿透。
  • Caco-2渗透性 & Peff：数据表明其具有中等到良好的被动跨细胞转运能力。
  • BBB通透性：预测为“高”，这是其开发为中枢神经系统疾病治疗药物的关键优势。它能够无需特殊递送系统即可到达大脑作用靶点。
  • PPB（84.4%）：较高的血浆蛋白结合率可能延长其半衰期，但也会降低游离药物浓度，可能需要更高的给药剂量才能达到有效治疗浓度。

• 代谢与毒性风险：

  • hERG抑制：数据显示“是”，这是一个需要高度警惕的潜在风险。hERG钾通道的抑制与药物诱发获得性长QT综合征和致命性心律失常（如尖端扭转型室速）密切相关。在后续的药物化学优化中，降低hERG抑制活性是必须重点解决的课题。
  • 肝毒性提示：数据显示对血清AST和ALT有影响（“是”），提示可能存在潜在的肝细胞损伤风险，需要在临床前研究中通过动物实验进行详细评估。
  • 遗传毒性：Ames试验（0.0）和染色体畸变数据（无）均为阴性，初步排除了其直接致突变风险，这是一个积极信号。
  • 其他毒性：皮肤致敏性、呼吸道致敏性、光毒性、血清碱性磷酸酶（ALK）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）影响均为阴性，降低了其非靶向毒性的担忧。

综合成药性评估结论：毛钩藤碱是一个非常有吸引力的先导化合物。它符合口服药物基本的“类药性”规则，尤其具备开发为中枢神经系统药物的宝贵特性——高BBB通透性。其明确的多靶点抗焦虑药理活性与良好的脑部暴露能力相结合，构成了其核心开发价值。然而，其主要的开发障碍在于潜在的hERG心脏毒性和可能的肝毒性。未来的药物化学工作应致力于在保留其核心药理活性和BBB穿透性的前提下，通过结构修饰（如引入极性基团、调整侧链）来降低LogP值、减弱hERG抑制，并进一步明确和规避肝毒性风险。其较低的水溶性也需要在制剂层面加以考虑。

6. 研究现状与应用前景

目前，对毛钩藤碱的研究主要处于临床前阶段，大量研究集中于其药理活性的发现和作用机制的初步探索。其在抗癌、心血管保护、神经保护及抗病毒方面的活性已在细胞和动物模型中得到广泛验证。特别是其多靶点抗焦虑的作用机制，为开发新型抗焦虑药物提供了全新的思路和候选分子。

研究现状：
1. 机制研究深化：研究正从表型观察向靶点验证和信号通路解析深入。利用分子对接、表面等离子共振等技术直接验证毛钩藤碱与GABAA受体、CRHR1等靶点的结合，并利用基因敲除或选择性拮抗剂等手段，在动物模型中确认特定靶点在药效中的贡献。
2. 结构活性关系（SAR）研究：已有研究开始探讨毛钩藤碱及其类似物的结构修饰，以期在提高活性、降低毒性的同时，理解其药效团特征。
3. 成药性初步评价：如本文所述，其基本的ADMET（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）属性正在被系统评估，优势和风险点逐渐清晰。

应用前景与未来方向：
1. 新型多靶点抗焦虑/抗抑郁药物开发：这是毛钩藤碱最具潜力的转化方向。针对现有单靶点药物（如SSRIs）起效慢、有效率不足、副作用多等问题，毛钩藤碱的多靶点调节机制可能提供更优的治疗策略。未来研究需在大型动物模型中确认其抗焦虑疗效，并完成系统的临床前安全评价。
2. 神经炎症相关疾病的治疗：结合其神经保护和抗神经炎症活性，毛钩藤碱或可用于焦虑/抑郁共病神经退行性疾病（如阿尔茨海默病早期）、脑卒中后神经修复、或病毒性脑炎后遗症等场景。
3. 药物化学优化：基于现有的成药性分析，未来的核心任务是进行合理的结构优化。重点目标是：① 消除hERG抑制，可通过降低分子刚性、引入酸性基团、减少疏水片段等策略；② 提高水溶性，以改善制剂性能；③ 在优化中保留其对关键靶点（如GABAA受体、CRHR1）的活性及高BBB通透性。可能衍生出一系列具有不同靶点偏好性的类似物。
4. 天然产物组合疗法探索：毛钩藤碱作为钩藤的主要活性成分之一，研究其与其他钩藤生物碱（如钩藤碱、异钩藤碱）的协同作用，或与传统复方中其他药材成分的相互作用，有助于从现代科学角度阐释中药复方的整体疗效，并开发基于天然产物的创新复方药物。

总之，毛钩藤碱作为一个源于传统医学的天然分子，凭借其独特的多靶点作用机制和良好的脑部分布特性，已成为精神神经疾病药物研发领域一个极具价值的先导化合物。尽管面临心脏毒性等挑战，但通过现代药物化学和药理学手段的精心打磨，它有望在未来蜕变为一款治疗焦虑及相关疾病的新型武器，实现从古老草药到现代药物的华丽转身。