香加皮Periplocae Cortex为萝藦科植物杠柳Periploca sepium Bge. 的干燥根皮，具有利水消肿、祛风湿、强筋骨的功能。临床多用于治疗下肢浮肿、心悸气短、风寒湿痹、腰膝酸软等症状[1]。其中，杠柳毒苷是存在于香加皮中的一类甲型强心苷类成分[2]，具有强心利尿、抗肿瘤、抗炎、免疫调节等药理作用[3-10]。杠柳毒苷、杠柳次苷及杠柳苷元与其他甲型强心苷类成分一样可以选择性作用于心脏[11]，有加强正性肌力的作用，可以增加心肌收缩力，减慢心率，是香加皮的主要药效成分。并且相比于洋地黄毒苷和地高辛等强心苷类成分，其治疗窗较宽，但过量使用仍然会导致临床用药危险，例如产生房室传导阻滞、早搏、心动过速、心房颤动等心脏毒性。
生物药剂学分类系统（Biopharmaceuticals Classification System，BCS）是由美国密歇根大学Amidon等[12]在1995年首次提出的根据药物的水溶解性和肠道渗透性进行分类的一种科学框架。该分类系统自提出后受到越来越多的关注，并逐渐取得了美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）、欧洲药品管理局（EuropeanMedicines Agency，EMA）和世界卫生组织（Word Health Organization，WHO）的认可而将其运用到相关指导原则中。FDA在2000年提出《根据BCS豁免速释固体口服制剂体内生物利用度和生物等效性研究的指导原则》，并将其不断修正，符合条件的相关药物可申请生物等效性豁免，提示其具有体内外相关性。基于BCS的生物等效豁免在保证药品质量的同时极大简化了大量仿制药物研发的时间和经济成本。目前对于中药BCS分类研究多为单一成分生物药剂学属性评价。
溶解性和渗透性是BCS分类系统的2个核心要素，是影响药物体内吸收程度和速度的基本参数。目前对于溶解性和渗透性的测定方法有多种，本实验采用FDA推荐的平衡溶解度法和动物离体实验研究杠柳毒苷、杠柳次苷和杠柳苷元的溶解性和渗透性；同时采用2种化合物参数预测软件PipelinePilot 8.5和ChemDraw预测3者的溶解性参数lgCs、透过性参数AlgP、pH依赖性分配系数lgD以及ClgP值。根据经典BCS分类方法对3者进行生物药剂学分类系统研究，并对实验值和预测值的差异原因进行了探讨，为植物药新药的研发提供参考思路和技术支持，减少新药研发的费用和时间，加快天然药物新药的研发进程。
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讨论
3.1 实验值与预测值差异原因
本实验采用摇瓶法-UPLC法测定药物的平衡溶解度。摇瓶法是经典的平衡溶解度测定方法，在药物研究领域应用广泛，常常被用来作为标定新的溶解度测定方法的标准[23]。可见该检测方法准确可靠，干扰因素小，结果稳定。Pipeline Pilot 8.5模拟软件预测化合物溶解度是基于电性拓扑状态指数计算得到，由原子电子特性和分子中每个骨架原子的拓扑环境所决定，相比于实验而言具有一定误差，所以杠柳毒苷、杠柳次苷和杠柳苷元的溶解度以实验结果为准。Pipeline Pilot 8.5模拟软件预测化合物AlgP、lgD是基于原子与基团贡献法，预测值由加和原子与基团疏水常数得到，由化合物结构所决定。实验测定渗透性采用大鼠外翻肠囊法，模拟药物经肠道吸收的真实环境，肠液成分复杂，影响因素较多，故实验值与预测值有所偏差。
对杠柳毒苷、杠柳次苷和杠柳苷元溶解度的实测值与预测值的差别可能与预测软件对甾体母核结构的认知有关。甾体母核是一类具有环戊烷骈多氢菲结构的母核，其基本骨架为碳架，极性较小，溶解度较差，这可能是软件预测3种成分溶解性低的原因。杠柳毒苷在人克隆结肠腺癌Caco-2细胞和在体肠灌流模型中为高渗透性。另有文献表明，杠柳次苷的吸收过程无P-gp和P450酶的参与[17]，但目前未见其转运方式和机制的确切研究。现有计算方法对可电离的离子型成分计算差异较大，不同的吸收实验方法所得结果不同。还进一步说明其吸收机制必然存在多种不同途径，若想对其进行准确分类，多实验方法和多预测方法互相校正仍然是必须的。
3.2 杠柳毒苷、杠柳次苷、杠柳苷元3者溶解度、渗透性、毒性比较
强心苷的溶解性与分子所含糖的数目、种类，苷元所含的羟基数及位置有关[24]。根据本实验3者的溶解度大小依次为杠柳毒苷＞杠柳次苷＞杠柳苷元，推测是其结构原因。杠柳毒苷含有2个糖基，极性最大，溶解度最好。杠柳次苷较杠柳苷元多一加拿大麻糖，故杠柳次苷溶解度高于杠柳苷元。
根据本实验杠柳苷元的渗透性高于杠柳毒苷，杠柳次苷在小肠内没有透过，其可能原因为Krebs- Ringer’s肠营养液成分复杂，杠柳次苷在此环境下不稳定从而结构发生改变。有报道表明杠柳毒苷去糖基化后转变为杠柳次苷，后者脂溶性增加，其渗透性增高[25]。
杠柳毒苷是香加皮的毒性成分和有效成分。Bloise等[26]将3者作用于人髓系白血病U937细胞和雄激素非依赖性前列腺癌PC3细胞上发现杠柳次苷的抑制率最高其次为杠柳毒苷和杠柳苷元，提示其毒性大小可能为杠柳次苷＞杠柳毒苷＞杠柳苷元。
3.3 杠柳毒苷与地高辛
与杠柳毒苷同属于强心苷类，化学结构相似的地高辛和洋地黄毒苷也有相同的水解过程。地高辛经水解脱糖可依次生成地高辛苷元双洋地黄毒糖苷、地高辛苷元单洋地黄毒糖苷、地高辛苷元。洋地黄毒苷经水解脱糖可依次生成洋地黄毒苷元双洋地黄毒糖苷、洋地黄毒苷元单洋地黄毒糖苷和洋地黄毒苷元[27]。药物的化学结构决定了它的理化性质进而直接影响药物分子在体内的代谢过程。地高辛与洋地黄毒苷化学结构非常相似，地高辛仅比洋地黄毒苷在甾核的C-12位碳原子上多1个羟基，由此2者在人体内吸收、分布、代谢、排泄方面虽有不同但仍有很多相似之处。例如，2者均为P-gp底 物[28-30]，主要分布于心、肝、脾、骨骼肌等[31]，代谢方式有脱糖、内酯环氢化[31-32]。因此地高辛的代谢方式可为杠柳毒苷、杠柳次苷及杠柳苷元在体内的代谢过程提供参考。
参考文献（略）
来 源：邢 雪，郭 晓，任晓亮，周立伟，王泰一，刘 虹，王 萌. 杠柳毒苷、杠柳次苷及杠柳苷元生物药剂学分类研究 [J].
中草药, 2019, 50(5):1082-1087.
