心脑血管疾病是心血管疾病和脑血管疾病的统称，这类疾病是由于高血压、糖尿病、血脂异常综合征等原因所导致，表现为大脑、心脏及全身组织发生缺血性或出血性病变[1]。五环三萜类化合物是一类重要的天然产物，大多以游离形式或者与糖基结合成苷的形式广泛存在于自然界中。五环三萜类化合物主要有齐墩果烷型、乌苏烷型、羽扇豆烷型、木栓烷型4种类型。大量的研究表明，五环三萜类化合物具有抗病毒[2]、抗肿瘤[3]等多种重要的生物活性和广泛的药理作用。研究发现五环三萜类化合物具有治疗心脑血管疾病的作用，其中齐墩果烷型和乌苏烷型化合物治疗效果相对明显，羽扇豆烷型及木栓烷型的相关报道较少。本文对五环三萜类化合物及其衍生物的抗心脑血管疾病研究进展进行综述，为心脑血管疾病治疗药物的研发提供依据和参考。
1 五环三萜类化合物结构类型
1.1 齐墩果烷型
齐墩果烷型又称β-香树脂烷型，此类化合物在植物界分布极为广泛，主要以游离、酯或苷的结合状态存在。该类型化合物结构中大多含C3-β-OH，其5个六元环中A/B、B/C、C/D环均为反式，D/E环多数为顺式排列。其中齐墩果酸（oleanolic acid，OA）、甘草酸（glycyrrhizicacid，GA）、甘草次酸（glycyrrhetinicacid，GTA）、常春藤皂苷元（hederagenin，Hed）、山楂酸（maslinicacid，MA）、救必应酸（rotundicacid，RA）等为主要抗心脑血管疾病的齐墩果烷型五环三萜类化合物。结构见图1。
1.2 乌苏烷型
乌苏烷型又称α-香树脂烷型，此类五环三萜大多是乌苏酸的衍生物。其A/B、B/C、C/D环均为反式，D/E环为顺式结构。其中熊果酸（ursolic acid，UA）、积雪草酸（asiatic acid，AA）、积雪草苷（asiaticoside，AS）、科罗索酸（corosolic acid，CA）等具有抗心脑血管的药理作用。结构见图2。
1.3 羽扇豆烷型
羽扇豆烷型五环三萜E环为五元碳环，且E环C-19位被α-构型异丙基取代，A/B、B/C、C/D、D/E均为反式。羽扇豆烷型五环三萜代表化合物为白桦酸（betulinic acid，BA）、白桦脂酸（betulinic acid）。结构见图3。
1.4 木栓烷型
木栓烷型五环三萜在生源上是由齐墩果烯甲基移位演变而来的。A/B、B/C、C/D环均为反式，D/E环为顺式。木栓烷型五环三萜的代表化合物为雷公藤红素（celastrol，Cel）。结构见图3。
2 五环三萜及其衍生物抗心脑血管疾病的药理作用
五环三萜类化合物及其衍生物对心血管系统有抗心肌缺血、抗心衰、抗心律失常、抗动脉粥样硬化、抗血栓、抗心肌肥大及纤维化等作用；对脑血管缺血缺氧损伤、脑缺血再灌注损伤有保护作用，对脑神经细胞凋亡有抑制作用。
2.1 保护心脏的作用
2.1.1 抗心肌缺血 Kim等[4]采用离体灌注大鼠心房进行实验，以剂量相关的方式给予OA增加血浆心房钠肽（atrialnatriuretic peptide，ANP）水平，且增加心房ANP含量和ANP mRNA的表达，结果表明，OA [10～30 mg/(kg∙d)] 处理可增加心房肌牵张诱导的ANP分泌和合成，达到调节心血管稳态的目的。王军等[5]建立大鼠心肌缺血再灌注损伤模型，研究GA预处理对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用，结果表明，与模型组比较，GA预处理低剂量组（2 mg/kg）、中剂量组（4 mg/kg）、高剂量组（10 mg/kg）明显减轻心肌缺血再灌注损伤；显著降低乳酸脱氢酶（lactatedehydrogenase olding，LDH）、肌钙蛋白T（troponin T，cTnT）、肿瘤坏死因子-α（tumornecrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、过氧化物酶（meloperoxidase，MPO）水平；显著升高超氧化物歧化酶（sphincter of oddi dysfunction，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathioneperoxidase，GSH-Px）活性（P＜0.05、0.01）；显著降低心肌细胞凋亡指数（P＜0.01）；显著上调心肌B淋巴细胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）表达，下调B淋巴细胞瘤-2基因的蛋白质（Bcl-2-associated X，Bax）表达及上调Bcl-2/Bax表达（P＜0.05、0.01）；GA能抑制细胞心肌凋亡，对大鼠心肌缺血再灌注损伤具有保护作用。赵瑞芳[6]研究UA对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用，结果表明，经120 mg/kg UA处理后，血清中总抗氧化能力（total antioxidant capacity，T-AOC）显著升高（P＜0.05），心肌组织中SOD活性显著升高（P＜0.05、0.01），GSH-Px活性显著升高（P＜0.05、0.01），丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量显著降低（P＜0.01），UA能够有效增强抗氧化酶活性，抑制氧化应激损伤，抑制心肌细胞凋亡。司林杰等[7]观察AA对小鼠主动脉弓缩窄术后心肌肥厚的保护作用，并探讨其可能的机制，结果表明，ig 50、100 mg/(kg∙d)AA可显著抑制横腹主动脉收缩（transverseaortic constriction，TAC）诱导的心肌肥厚，改善心功能，降低人转化生长因子-β1（humantransforming growth factor-β1，TGF-β1）基因和蛋白表达，并抑制p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activatedprotein kinase，p38MAPK）和细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulatedprotein kinases，ERK1/2）磷酸化。Der Sarkissian等[8]发现Cel可通过上调血红素加氧酶-1（hemeoxygenase-1，HO-1）的热休克反应来保护缺血性心肌，Cel可以延长大鼠心肌细胞H9c2在缺氧胁迫下的存活时间，Cel可触发心肌保护HO-1表达，抑制纤维化和梗死面积；在梗死周边区，Cel降低肌成纤维细胞和巨噬细胞浸润，抑制TGF-β和胶原基因的上调。赵全成等[9]以RA为先导化合物，在碱性介质中合成RA衍生物3β,19α-二琥珀酰基-救必应酸三钠盐，通过研究RA衍生物3β,19α-二琥珀酰基-救必应酸三钠盐对心肌缺血大鼠心肌梗死面积的影响，发现三钠盐衍生物在心肌缺血条件下，可以减少心肌三酶的释放，减轻心肌损伤程度；并且在给药剂量相同条件下，对肌酸激酶（creatine kinase，CK）和LDH释放的抑制作用明显强于阳性对照药银杏叶片；RA三钠盐衍生物各剂量组动物血清中过氧化脂质代谢产物MDA含量明显低于缺血模型组；而SOD活性却明显高于缺血模型组。提示RA三钠盐衍生物能够显著提高体内SOD的活性，且可以有效地减少过氧化脂质代谢产物MDA的生成，抑制脂质过氧化反应，减轻心肌损伤程度。Tian等[10]合成了一系列新型齐墩果酸-3-O-β-D-葡萄糖醛酸吡喃糖苷衍生物（结构见图4），生物学评价表明，合成的衍生物对H2O2诱导的大鼠心肌细胞H9c2损伤具有中等至良好的活性，特别是，衍生物28-N-异丁基熊果酰胺-3-O-β-D-吡喃半乳糖苷比阳性对照齐墩果酸-3-O-β-D-葡萄糖醛酸吡喃糖苷具有更强的保护作用，在0.1 μg/mL下衍生物28-N-异丁基熊果酰胺-3-O-β-D-吡喃半乳糖苷能更好地增加H9c2细胞的活力。
2.1.2 抗心衰 郑磊等[11]以大鼠心肌细胞H9c2为实验对象，探索GA和GTA对其活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平的影响，结果表明，最大质量浓度0.1 μg/μL GTA具有显著的细胞毒性（P＜0.01），各质量浓度GA均无显著细胞毒性；0.1～1×10−6 μg/μL GA、0.01～1×10−6μg/μL GTA均具有显著的促细胞增殖作用（P＜0.01）；1×10−5μg/μL血管紧张素II可以显著升高细胞内ROS水平（P＜0.01）。1×10−6 μg/μL GA和GTA可以显著降低血管紧张素II诱导的ROS水平（P＜0.01）。提示GA和GTA通过降低细胞内ROS水平缓解心衰。
2.1.3 抗心律失常 赵全成等[9]合成RA衍生物3β,19α-二琥珀酰基-救必应酸三钠盐衍生物，研究发现RA三钠盐衍生物（100、50、25 mg/kg）能明显延缓iv氯化钡所引起的大鼠双相室性心律失常发生时间和缩短这种心律失常的持续时间，且表现出较好的量效关系；在延缓心律失常的作用中，100 mg/kg RA三钠盐衍生物的作用明显优于阳性对照药银杏叶片（100 mg/kg），更能体现该衍生物对心律失常治疗作用的优越性。
2.1.4 抗动脉粥样硬化和抗血栓 Pan等[12]为了研究OA在动脉粥样硬化中的作用，首先用100 μg/mL氧化型低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoproteins，ox-LDL）处理人脐静脉内皮细胞（humanumbilical vein endothelial cells，HUVECs）24 h建立动脉粥样硬化的细胞模型，结果显示，与对照组相比，模型组细胞增殖被显著抑制；然而，应用不同浓度的OA（0、10、20、40、80、160 μmol/L）可逆转ox-LDL诱导的细胞增殖抑制作用，40μmol/L OA达到最佳效果；ox-LDL诱导的HUVECs细胞增殖抑制作用也通过OA治疗而消除；OA通过调节ox-LDL诱导的HUVECs模型中血管紧张素-(1-7) [angiotensin (1-7)，Ang (1-7)] 的活性来发挥抗动脉硬化作用。Niels等[13]研究了OA在载脂蛋白E敲除小鼠体内的抗动脉粥样硬化作用，发现OA可发挥有效的抗动脉粥样硬化作用，不受血浆脂质水平的影响，且不会对内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）介导的乙酰胆碱松弛产生重大影响。Tzakos等[14]发现BA具有抗血栓形成的潜在用途，且BA抗血小板作用机制与前列环素受体激动剂相似，BA能阻断脂多糖诱发肿瘤样增殖的病理过程，具有潜在的预防及治疗作用[15]。Cel具有治疗动脉粥样硬化的药理作用[16]。齐炼文等[17]发现Hed具有治疗冠状动脉硬化的药理作用，实验结果表明，与冠心病模型组相比，Hed给药组大鼠血浆肌酸肌酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）和肌钙蛋白-I（troponin I，Tn I）水平显著下调，与正常对照组相比，冠心病模型组大鼠血浆人6-酮-前列腺素F1α（human 6-ketone- prostaglandin F1α，6-k-PGFlα）和血栓烷素B2（thromboalkane B2，TXB2）的表达水平明显失衡，而Hed可以有效逆转冠心病模型大鼠血浆6-k- PGFlα和TXB2失衡，抑制血小板聚集；Hed对于冠心病模型大鼠心肌损害有一定的保护作用。孙宏斌等[18]按照常规的羟基酯化方法，将CA或AA与各种酸酐、酰氯、氨基酸甲酯反应，得到一系列羟基保护的CA或AA衍生物（结构见图5），研究表明衍生物对糖原磷酸化酶具有不同程度的抑制作用，其中衍生物N-(2α,3β-二乙酰氧基熊果烷-12-烯- 28-酰胺)-L-酪氨酸甲酯抑制作用最为显著（IC50＝11.2 μmol/L），CA或AA衍生物具有预防和治疗动脉粥样硬化等疾病的作用。
2.1.5 抗纤维化 王策[19]研究AS对心肌梗死大鼠左室心肌纤维化和心肌组织TGF-β1、I型胶原（collagen I，Col I）和III型胶原（collagen III，Col III）表达的影响，结果显示，AS可减少心肌梗死大鼠非梗死区TGF-β1的表达，从而减弱非梗死区心肌组织Col I、Col III异常合成与沉积，减轻心肌梗死后左室心肌纤维化程度，延缓左室重构的发展。王策[20]观察AS对大鼠心梗后左室功能及左室胶原改建的影响。结果表明，AS可改善心梗大鼠左室功能，减少左室非梗死区心肌组织胶原异常表达，减轻大鼠心梗后心肌纤维化。
2.2 保护脑组织的作用
Martín等[21]发现OA具有改善实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）的效果，其作用机制与中枢神经系统内血脑屏障渗漏减少和炎性细胞浸润减少以及辅助T细胞1（helper T cell 1，Th1）/辅助T细胞2（Th2）极化的调节作用有关。刘秀娟等[22]研究OA对蛛网膜下腔出血（subarachnoidhemorrhage，SAH）后早期脑损伤（early brain injury，EBI）的影响，结果显示，与模型组比较，OA组能显著增加大鼠体质量和神经功能评分，显著降低脑部伊文思蓝通透率和核转录因子-κB（nucleartranscription factor-κB，NF-κB）/细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）信号通路蛋白的表达水平，差异均具有统计学意义（P＜0.05、0.01）；OA能够明显减轻大鼠SAH后的EBI。齐炼文等[23]通过处理小鼠经双侧结扎颈总动脉及迷走神经构造全脑缺血模型，研究Hed治疗脑卒中的药理作用，结果显示，模型组小鼠的存活时间为（128.6±31.5）s；Hed给药组小鼠的存活时间均在200 s以上，显著优于模型组（P＜0.05）。Hed对缺血性脑卒中具有良好的防治作用。Zhang等[24]发现UA具有降低氧化应激实验性SAH后EBI的作用，研究结果表明，UA给药可显著减轻大鼠SAH后EBI包括脑水肿、血脑屏障破坏、神经细胞凋亡和神经功能缺陷，并上调大鼠大脑皮层的抗氧化水平，UA可作为SAH后EBI的新型治疗药物。Lu等[25]研究表明，BA可以防治由氧化应激和亚硝酸化作用导致的小鼠脑缺血再灌注损伤；BA可保护TNF-α引起的HUVECs损伤，减少TNF-α引起的人早幼粒白血病细胞与人脐静脉血管内皮细胞间黏附[26]。王文娟等[27]探讨AS对缺血再灌注损伤的保护作用及机制，采用线栓法建立大鼠大脑中动脉栓塞模型，缺血再灌注24 h后，观察AS（80、40、20mg/kg）对脑缺血再灌注大鼠神经功能评分，组织形态学变化和神经细胞凋亡的影响，结果显示，与模型组比较，AS能显著降低缺血再灌注大鼠神经功能评分，抑制神经细胞凋亡，改善组织病理学损伤，提高脑组织SOD、GSH-Px活性，降低MDA、蛋白质羰基水平，降低蛋白酶Caspase-3、BaxmRNA表达，提高Bcl-2 mRNA表达，AS对脑缺血再灌注大鼠有显著保护作用。
2.3 保护神经系统
Li等[28]从木犀科植物中分离出UA，发现UA可以保护大脑免受缺血性损伤激活转录因子E2相关因子（nuclear erythroid 2-related factor 2，Nrf 2）途径；Nrf 2通路的激活有助于UA对脑缺血引起的神经保护作用。研究发现MA具有明显神经保护作用，其作用机制与增加星形胶质细胞谷氨酸转运体的表达[29]、调节蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）/糖原合成酶激酶-3（glycogensynthetase kinase-3，GSK-3）信号通路，促进突触发生和轴突再生[30]等有关。Cel对脑缺血再灌注损伤有神经保护作用，并且这种作用与其抑制凋亡细胞、抑制小胶质细胞活化有关[31-32]。赵维民等[33]研究咖啡酰基取代的五环三萜类衍生物（结构见图6）及其用途发现，其有急性脑缺血诱发神经损伤的保护作用，注射这些衍生物能明显改善动物的神经行为障碍症状，经统计学分析，给药组动物的行为评分与溶剂对照组相比都有显著性差异（P＜0.01、0.001）；脑缺血区明显小于溶剂对照组，经统计学分析，给药组动物的脑缺血损伤区域与溶剂对照组相比都有显著性差异（P＜0.001）。
2.4 抗炎作用
Martín等[34]证明OA是治疗Th1细胞介导炎性疾病的有效方法，OA预防和治疗实验性自身免疫性心肌炎（experimentalautoimmune myocarditis，EAM）具有有效性，实验表明，OA治疗的EAM动物与未处理的动物相比，心脏指数以及血浆脑钠素水平和肌球蛋白特异性自身抗体产量显著降低；组织学心脏分析显示OA治疗可减少细胞浸润，纤维化和营养不良性钙化；OA还能降低心肌成纤维细胞的增殖，减少活性心肌炎相关细胞因子诱导的钙和胶原沉积。Ieong等[35]研究表明GA是治疗SAH后炎症性脑损伤的潜在候选药物，GA可显著改善神经功能评分，减少HMGB1阳性细胞，下调HMGB1的mRNA和蛋白水平，抑制血脑屏障（blood brain barrier，BBB）通透性，并减轻SAH后的神经细胞死亡和凋亡；GA可抑制SAH大鼠炎症相关分子（TNF-α、IL-1β）的上调。Wang等[36]探讨UA对糖尿病性心肌病大鼠的心脏保护作用，实验结果显示，UA能使糖尿病组CK、LDH、MDA水平升高，SOD活性降低，其中左心室功能障碍、心肌细胞肥大、炎症细胞浸润和心肌间质纤维化缓解；此外，心肌组织中TNF-α、趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）和TGF-β1的表达显著上调，基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase- 2，MMP-2）的表达显著下调；UA能够通过减轻氧化应激、炎症和纤维化来改善链脲霉素（streptozocin，STZ）诱导的糖尿病性心肌病。Zhang等[37]探讨了GA对柯萨奇病毒B 3型（coxsackievirus group B type 3，CVB3）诱导的病毒性心肌炎的治疗作用及其可能的机制，结果表明，GA显著改善了CVB3诱导的血糖水平，改善了体质量，减少了心肌酶的血清学水平，降低了存活率；GA可有效减轻CVB3诱发的心肌炎的严重程度，并可能作为一种新的治疗病毒性心肌炎的方法。罗剑等[38]在制备抑制T细胞分化的药物中发现白桦脂酸衍生物（结构见图6）能降低EAE小鼠中炎性细胞因子的释放，促进调节性细胞因子的产生，白桦脂酸衍生物能抑制由Th17细胞分泌的细胞因子IL-17A和IL-17F的表达，而对调节性T细胞分泌的IL-10和IL-4则有一定程度的上调。说明白桦脂酸衍生物具有抗实验性脑脊髓炎的效果。
3 结语与展望
五环三萜类化合物在自然界中分布广泛，资源丰富，不良反应较小。研究发现五环三萜类化合物具有抗心脑血管疾病的作用，尤其对心肌缺血，脑缺血诱发的冠心病、动脉硬化、血栓、神经损伤等疾病均具有明显的药理作用。但治疗心脑血管疾病的五环三萜类化合物存在溶解度差、生物利用度低、口服效果差等弊端。现阶段研究表明，通过对五环三萜类化合物进行结构修饰可增强其生物利用度，提高药用价值，使五环三萜类化合物具备治疗心血管疾病的作用。天然药物如何安全、有效地治疗心脑血管疾病还需要做更深层次的研究，相信在不久的将来，五环三萜类化合物及其衍生物可以广泛地应用于防治心脑血管疾病的临床研究。
参考文献（略）
来 源：白 雪，王 雪，南敏伦，李川晶，赵昱玮，赫玉芳，赵全成. 天然五环三萜及其衍生物抗心脑血管疾病的研究进展 [J]. 中草药, 2019, 50(3):745-752.
