2017-07-27吴茱萸

吴茱萸
一、吴茱萸药典标准     本品为芸香科植物吴茱萸 Euodia rutaecarpa （Juss.） Benth.、石虎 Euodia rutaecarpa （ Juss. ） Benth. var. officinalis （Dode） Huang 或疏毛吴茱萸 Euodia rutaecarpa （Juss. ）Benth. var. bodinieri （Dode） Huang 的干燥近成熟果实。8～11月果实尚未开裂时，剪下果枝，晒干或低温干燥，除去枝、叶、果梗等杂质。
    【性状】  本品呈球形或略呈五角状扁球形，直径2～5mm。表面暗黄绿色至褐色，粗糙，有多数点状突起或凹下的油点。顶端有五角星状的裂隙，基部残留被有黄色茸毛的果梗。质硬而脆，横切面可见子房5室，每室有淡黄色种子1粒。气芳香浓郁，味辛辣而苦。
    【鉴别】  （1）本品粉末褐色。非腺毛2～6细胞，长140～350μm，壁疣明显，有的胞腔内含棕黄色至棕红色物。腺毛头部7～14细胞，椭圆形，常含黄棕色内含物；柄2～5细胞。草酸钙簇晶较多，直径10～25μm；偶有方晶。石细胞类圆形或长方形，直径35～70μm，胞腔大。油室碎片有时可见，淡黄色。
    （2）取本品粉末0.4g，加乙醇10ml，静置30分钟，超声处理30分钟，滤过，取滤液作为供试品溶液。另取吴茱萸次碱对照品、吴茱萸碱对照品，加乙醇分别制成每1ml含0.2mg和1.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（通则0502）试验，吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚（60～90℃）-乙酸乙酯-三乙胺（7：3：0.1）为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
    【检查】  杂质 不得过7%（通则2301）。
    水分 不得过15.0%（通则0832第二法）。
    总灰分 不得过10.0%（通则2302）。
    【浸出物】  照醇溶性浸出物测定法（通则2201）项下的热浸法测定，用稀乙醇作溶剂，不得少于30.0%。
    【含量测定】  照高效液相色谱法（通则0512）测定
    色谱条件与系统适用性试验  以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以[乙腈-四氢呋喃（25：15）]-0.02%磷酸溶液 （35：65）为流动相；检测波长为215nm。理论板数按柠檬苦素峰计算应不低于3000。
    对照品溶液的制备  取吴茱萸碱对照品、吴茱萸次碱对照品、柠檬苦素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含吴茱萸碱80μg和吴茱萸次碱50μg、柠檬苦素0.1mg的混合溶液，即得。
    供试品溶液的制备  取本品粉末（过三号筛）约0.3g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70%乙醇25ml，称定重量，浸泡1小时，超声处理（功率300W，频率40kHz）40分钟，放冷，再称定重量，用70%乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
    测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
    本品按干燥品计算，含吴茱萸碱（C19H17N3O）和吴茱萸次碱（C18H13N3O）的总量不得少于0.15%，柠檬苦素（C26H30O8）不得少于0.20%。
    饮片
    【炮制】  吴茱萸 除去杂质。
    【性状】【鉴别】【检查】（水分 总灰分）【浸出物】 【含量测定】  同药材。
    制吴茱萸 取甘草捣碎，加适量水，煎汤，去渣，加入净吴茱萸，闷润吸尽后，炒至微干，取出，干燥。
    每100kg吴茱萸，用甘草6kg。
    本品形如吴茱萸，表面棕褐色至暗褐色。
    【鉴别】【检查】 （水分 总灰分）【浸出物】【含量测定】  同药材。
    【性味与归经】  辛、苦，热；有小毒。归肝、脾、胃、肾经。
    【功能与主治】  散寒止痛，降逆止呕，助阳止泻。用于厥阴头痛，寒疝腹痛，寒湿脚气，经行腹痛，脘腹胀痛，呕吐吞酸， 五更泄泻。
    【用法与用量】  2～5g。外用适量。
    【贮藏】  置阴凉干燥处。

二、吴茱萸化学成分
种子含顺式-5，8-十四碳二烯酸（cis-5，8-tetradecadienicacid）。果实的挥发油中含吴茱萸烯（evodene），吴茱萸内脂醇（evodol），柠檬苦素（limonin）。果实中含吴茱萸碱（evodiamine），吴茱萸次碱（rutaecarpine），吴茱萸卡品碱（evocarpine），羟基吴茱萸碱（hydroxyevodiamine），吴茱萸因碱（wuchuyine），罗勒烯（ocimene），吴茱萸啶酮（evodione），吴茱萸精（evogin），吴茱萸苦素（rutaevin），7-羧基吴茱萸碱（7-car-boxyevodiamine），二氢吴茱萸次碱（dihydrorutaecarpine），14-甲酸吴茱萸次碱（14-formylrutaecarpine），1-甲基-2-壬基-4（1H）-喹诺酮[1-methyl-2-nonyl-4（1H）-quinolone]，N，N-二甲基-5-甲氧基色胺（N，N-dimethyl-5-methoxytryptamine），N-甲基邻氨基苯甲酸胺（N-methylanthranoylamide），辛弗林（synephrine），去氢吴茱萸碱（dehydroevodiamine），吴茱萸酰胺（evodiamide），去甲基吴茱萸酰胺[N-（2-methylaminobenzoyl）tryptamine]，6a-乙酸氧基-5-表柠檬苦素（6a-acetoxy-5-epi-limonin），6β-乙酰氧基-5-表柠檬苦素（6β-acetoxy-5-ePi-limonin），黄柏酮（obacunone），罗旦梅交酯（jangomolide），吴茱萸苦素乙酸酯（rutaevineacetate），臭辣树交酯A（graucinA），12a-羟基柠檬苦素（12a-hydroxylimonin），12a-羟基吴茱萸内酯醇（12a-hydroxyevodol），1-甲基-2[（Z）-6-十一碳烯]-4（1H）-喹诺酮｛1-methyl-2[（Z）-6-undecenyl]-4（1H）-quinolone｝，1-甲基-2-[（Z）-10-十五碳烯]-4（1H）-喹诺酮｛1-methyl-2-[（Z）-10-pentadecenyl]－4（1H）-quinolone｝，1-甲基-2-[（Z）-6-十五碳烯]－4（1H）-喹诺酮｛1-methyl-2-[（Z）-6-pentadecenyl]－4（1H）-quinolone｝，1-甲基-2-[（6Z，9Z）-6，9-十五碳二烯]-4（1H）一喹诺酮｛1-methyl-2-[（6Z，9Z）-6，9-pentadecadienyl]－4（1H）－quinolone｝，1-甲基-2-[（4Z7Z）－4，7-十三碳二烯]-4（1H）-喹诺酮｛1-methyl-2-[（4Z，7Z）-4，7-tridecadienyl]-4（1H）-quinolone｝，吴茱萸果酰胺Ⅰ（goshuyuamideⅠ），吴茱萸果酰胺Ⅱ（goshuyuamideⅡ）。此外，果实中还含L-天冬氨酸（L-asparticacid），L-色氨酸（L-tryptophan），L-苏氨酸（L-threonine），L-丝氨酸（L-serine），及L-胱氨酸（L-cystine）等十八种氨基酸。

石虎果实含吴茱萸内酯（evodin）,柠檬苦素（limonin），吴茱萸碱，吴茱萸次碱，羟基吴茱萸碱，石虎甲素（Shih-HuA），吴茱萸卡品碱，二氢吴茱萸卡品碱（dihydroevocarpine），1-甲基-2-十一烷基-4（1H）-喹诺酮[1-methyl-2-undecyl-4（1H）-quinolone）]，1甲基-2-[（Z）-6-十一烯基]-4（1H）-喹诺酮｛1-methyl-2-[（Z）-6-undecenyl]-4（1H）-quinolone｝。种子含顺式-5，8-十四碳二烯酸（cis-5，8-tetradecadienicacid）。果实的挥发油中含吴茱萸烯（evodene），吴茱萸内脂醇（evodol），柠檬苦素（limonin）。果实中含吴茱萸碱（evodiamine），吴茱萸次碱（rutaecarpine），吴茱萸卡品碱（evo-carpine），羟基吴茱萸碱（hydroxyevodiamine），吴茱萸因碱（wuchuyine），罗勒烯（ocimene），吴茱萸啶酮（evodione），吴茱萸精（evogin），吴茱萸苦素（rutaevin），7-羧基吴茱萸碱（7-car-boxyevodiamine），二氢吴茱萸次碱（dihydrorutaecarpine），14-甲酸吴茱萸次碱（14-formylrutaecarpine），1-甲基-2-壬基-4（1H）-喹诺酮[1-methyl-2-nonyl-4（1H）-quinolone]，N，N-二甲基-5-甲氧基色胺（N，N-dimethyl-5-methoxytryptamine），N-甲基邻氨基苯甲酸胺（N-methylanthranoylamide），辛弗林（synephrine），去氢吴茱萸碱（dehydroevodiamine），吴茱萸酰胺（evodiamide），去甲基吴茱萸酰胺[N-（2-methylaminobenzoyl）tryptamine]，6a-乙酸氧基-5-表柠檬苦素（6a-acetoxy-5-epi-limonin），6β-乙酰氧基-5-表柠檬苦素（6β-acetoxy-5-ePi-limonin），黄柏酮（obacunone），罗旦梅交酯（jangomolide），吴茱萸苦素乙酸酯（rutaevineacetate），臭辣树交酯A（graucinA），12a-羟基柠檬苦素（12a-hydroxylimonin），12a-羟基吴茱萸内酯醇（12a-hydroxyevodol），1-甲基-2[（Z）-6-十一碳烯]-4（1H）-喹诺酮｛1-methyl-2[（Z）-6-undecenyl]-4（1H）-quinolone｝，1-甲基-2-[（Z）-10-十五碳烯]-4（1H）-喹诺酮｛1-methyl-2-[（Z）-10-pentadecenyl]－4（1H）-quinolone｝，1-甲基-2-[（Z）-6-十五碳烯]－4（1H）-喹诺酮｛1-methyl-2-[（Z）-6-pentadecenyl]－4（1H）-quinolone｝，1-甲基-2-[（6Z，9Z）-6，9-十五碳二烯]-4（1H）一喹诺酮｛1-methyl-2-[（6Z，9Z）-6，9-pentadecadienyl]－4（1H）－quinolone｝，1-甲基-2-[（4Z7Z）－4，7-十三碳二烯]-4（1H）-喹诺酮｛1-methyl-2-[（4Z，7Z）-4，7-tridecadienyl]-4（1H）-quinolone｝，吴茱萸果酰胺Ⅰ（goshuyuamideⅠ），吴茱萸果酰胺Ⅱ（goshuyuamideⅡ）。此外，果实中还含L-天冬氨酸（L-asparticacid），L-色氨酸（L-tryptophan），L-苏氨酸（L-threonine），L-丝氨酸（L-serine），及L-胱氨酸（L-cystine）等十八种氨基酸。

石虎果实含吴茱萸内酯（evodin）,柠檬苦素（limonin），吴茱萸碱，吴茱萸次碱，羟基吴茱萸碱，石虎甲素（Shih-HuA），吴茱萸卡品碱，二氢吴茱萸卡品碱（dihydroevocarpine），1-甲基-2-十一烷基-4（1H）-喹诺酮[1-methyl-2-undecyl-4（1H）-quinolone）]，1甲基-2-[（Z）-6-十一烯基]-4（1H）-喹诺酮｛1-methyl-2-[（Z）-6-undecenyl]-4（1H）-quinolone｝。

三、吴茱萸药理作用
1.对心血管系统的作用：

1.1.强心作用：。

1.1.1.另8只离体蟾蜍心，同一心脏用吴茱萸汤与异丙肾上腺素交叉给予。提示吴茱萸汤强心作用剂量小，持续时间长，无异丙肾上腺素加快心率的作用，故可能无增加心肌氧耗之弊。

1.1.2.大耳白兔3只，体重1.75±0.09kg，性别不拘。麻醉后，开胸，用蛙心夹夹住心尖部，连接机械电换能器，以二道生理仪记录心脏收缩曲线。耳缘静脉给吴茱萸汤0.3g／kg，观察30分钟，然后静脉注射2%戊巴比妥适量，待心肌收缩力明显减弱后，再给吴茱萸汤，观察30分钟。可见吴茱萸汤显着增强在体兔心收缩力，给药后30分钟仍未恢复至药前水平。

1.2.升压作用：

1.2.1.狗3只，麻醉后以插入式血压计显示左股动脉血压，右股静脉给吴茱萸汤0.2g／kg。给药前血压为13.29±5.71（kPa，X±SD，下同），给药后血压上升，最高峰为24.36±5.60，差值为10.79±1.24（P＜0.01）；最低峰为11.07±5.41，差值为2.20±0.73（P＜0.05）。升压维持368±635；恢复后有轻度下降，维持565±95s。

1.2.2.大鼠9只，以水银检压法观察右股静脉给1.04g／kg吴茱萸汤注射液对血压的影响，同时以心电图机描记心率。又以3只大鼠，观察0.04mg／kg肾上腺素对血压的影响，结果吴茱萸汤有升压作用，给药前后对比差异极显着（P＜0.001），又取大鼠6只，分为两组。一组预先给心得安1.8mg／kg，另一组预先给酚妥拉明3.0mg／kg，5分钟后再给吴茱萸汤注射液1.04g／kg。结果吴茱萸汤升高血压作用能因酚妥拉明前处理而取消；后降压作用能被心得安阻断。以上结果表明，吴茱萸汤升压作用迅速，升压伴有心率缓慢。α、β受体阻断实验表明，吴茱萸黄汤有显着的α兴奋作用和较弱的β-兴奋作用，为α、β受体混合兴奋剂。由于吴茱萸汤中含人参量较大，因此这些实验并不能完全说明吴茱萸对心血管的药理作用。

1.3.对家兔球结膜微循环的影响。

大白兔11只，麻醉后侧卧位固定在保温手术台上，以微循环显微镜放大80倍，冷光源下观察球结膜微循环。耳缘静脉缓缓推注生理盐水0.3ml／kg，5分钟后推注吴茱萸汤注射液0.3g／kg，观察并测取给药前后微动脉内径、毛细血管网交点数，记录微血流态，红细胞聚集情况的动态变化。给药后，微血流速度迅速增快；部分微血流态改善，粒流变成线粒流，线粒流变成线流。

2.对消化系统的作用：

2.1.抗胃溃疡作用：

2.1.1.对水浸应激性溃疡的影响：取雌雄小鼠50只，体重21.2±1.2g，均分为5组，禁食1夜，分别灌胃吴茱萸水煎剂、甲氰咪呱和自来水后，装入特制的应激盒内，并浸在20-23℃水中，使水位达到小鼠颈部。8小时后处死小鼠，取胃，镜检点状损害，计算出血点数作为溃疡指数。口服2g／kg的50%甲醇提取物，具有抗大鼠水浸应激生溃疡作用，抑制率达66.6%。

2.1.2.对消炎痛和乙醇引起溃疡的影响:取雌雄小鼠50只，体重23.4±1.9g，均分为5组，禁食24小时后分别灌胃吴茱萸水煎剂、呋喃唑酮和自来水。30分钟后腹腔注射消炎痛10mg／kg，l小时后再灌胃50%乙醇0.2ml／只，再过l小时处死取胃，镜检条状损害，测量其总长度（mm）为溃疡指数。吴茱萸10和20g／kg都显着抑制消炎痛加乙醇引起的溃疡形成。

2.1.3.对盐酸性胃溃疡的影响:雌雄大鼠40只，体重176±21g，均分为4组，禁食24小时后分别灌服吴茱萸内提物、甲氰咪呱和自来水，l小时后灌胃0.6N盐酸1ml／只，再过l小时处死取胃，镜检条状损害，测量其总长度（mm）为溃疡指数，结果见表8，吴茱萸5和10g／kg都显着抑制盐酸溃疡形成。

2.1.4.对结扎幽门性溃疡的影响：雌雄大鼠20只，体重145±16g，均分2组，禁食24小时后，乙醚麻醉结扎幽门并分别在十二指肠注射吴茱萸水煎剂和自来水，缝合腹壁后19小时处死取胃，镜检前胃部溃疡，分级计算指数，结果见表8D。提示吴茱萸10g／kg仅能抑制溃疡形成倾向。

2.2.对胃液分泌的影响：将体重240-300g的雄性大白鼠20只随机分为两组。禁食24小时（自由饮水）后，给药组按10g／kg体重皮下注射吴茱萸汤注射液。共2次，其中间隔l小时。对照组同法给等积生理盐水。末次给后30分钟，将动物麻醉，结扎幽门后缝合腹壁。术后禁食禁水。5h后处死动物收集全部胃液，测其量与pH值，并测定游离酸和总酸度。结果表明吴茱萸汤可减少大鼠胃液分泌量，并可降低胃液酸度。

2.3.对胃肠运动的影响：

2.3.1.提高胃残留率:体重18-22g健康小白鼠21只，随机分2组，按张氏等介绍的方法，以胃中酚红残留率作为排室指标，排空越快，胃中残留越少，结果表明吴茱萸汤能非常明显地提高胃残留率。

2.3.2.抑制离体胃条运动:制备离体胃条标本，台氏液保养，用离体器官测定仪记录胃条运动的曲线变化。按给药前后自身对照比较。结果当保养液中单味吴茱萸的浓度达5×l0(-3)g/ml，吴茱萸汤浓度达1×10(-2)g/ml时，对胃条的自发性活动均表现为抑制，即张力和收缩幅度均下降，用保养液洗后能恢复活动。单味党参、大枣、生姜对胃条的自发性活动影响不明显，对由氯化乙酰胆碱引起的胃条痉挛性收缩，单味吴茱萸和吴茱萸汤均有明显对抗作用，表现为张力和收缩幅度下降，频率减少。

2.3.3.对多种药物引起的离体小肠活动的影响:家兔1.5kg左右，豚鼠250g左右，按温血动物离体肠管实验法制备及实验，记录自发收缩活动，待平稳后给予拟被对抗的药物（烟碱、毒扁豆碱、乙酰胆碱、酚妥拉明、利血平、氯化钠和组胺），待记录的收缩活动稳定后，每隔3分钟给予吴茱萸煎剂1次，共3次（除了对抗乙酰胆碱和组胺是采用单一剂量外），使营养液中呈现3个中药累积浓度，每次给中药后记录3分钟肠管活动变化。表明吴茱萸随剂量增加而逐渐显示对7种药物性离体小肠活动的抑制。

2.3.4.止呕作用:健康家鸽30只，雌雄不拘，体重300-400g，随机分为3组，每组10只。实验组分别给吴茱萸及吴茱萸汤水煎剂，对照组给自来水，均按等容积灌胃给药。给药后l小时，每鸽灌胃2%硫酸铜1ml／100g体重。记录每鸽出现第一次呕吐的时间（呕吐潜伏期）及给硫酸铜后1小时内呕吐的次数（呕吐频率）。结果吴茱萸汤能显着减少家鸽呕吐频率，并有延长形成呕吐所需时间的趋势。单味吴茱萸亦有一定止呕作用，但统计不显着。

2.3.5.止泻作用:

2.3.5.1.对蓖麻油引起的小鼠腹泻的影响雌雄小鼠36只，体重20.7±2.6g，均分为3组，分别灌胃吴茱萸水煎剂和自来水，30分钟后灌肠蓖麻油0.15ml／只，记录腹泻次数。实验过程禁食禁水。可见吴茱萸10g和20g／kg都减少蓖麻油引起的腹泻次数，且随着剂量增大作用持续时间延长，但作用产生缓慢。

2.3.5.2.对番泻叶引起小鼠腹泻的影响雌雄小鼠30只，体重19.2±1.8g，均分为3组，分别灌肠吴茱萸水煎剂和自来水，30分钟灌肠番泻叶0.4g／只，观察腹泻次数，共8小时。可见吴茱萸对抗番泻叶引起的腹泻作用随剂量增大而提高，作用产生虽缓慢，但持续时间较长。

3.对晚期失血性休克的影响：大耳白兔22只，性别不拘，体重1.75±0.25kg，仿Wiggers贮血瓶法复制晚期失血性休克兔模型。于全血回输后开始从耳缘静脉点滴给药。治疗组给吴茱萸汤注射液（生理盐水稀释至0.5g／ml）10ml/kg；4滴／min，3小时滴完；对照组给等量生理盐水，观察3小时、6小时生存率，平均动脉血压、心率和尿量。结果与生理盐水对照，吴茱萸汤迅速而显着升高休克兔血压，并延缓后期血压的下降，对心率影响不明显。治疗组给药后3小时生存率为11／11有显着性（P＜0.05），高于对照组的6／11；6h生存率为7／11，亦有显着性（P＜0.05）高于对照组1/11。失血后兔尿量非常明显的减少，与对照组比较，吴茱萸汤显着增加尿量。给药后，治疗组呼吸、心跳从微弱变清晰，肢体抖动；对照组兔的呼吸、心率仍微弱，肢体僵卧。

4.对血栓形成及凝血功能的作用：Wister大鼠60只，雌雄各半，体重185±25g，随机分6组，对照组给等容积的生理盐水；吴茱萸水提物组，按LD50的1／5、1／10、10-20g/kg灌胃给药，另二组为附子水提物组。给药后1小时，测定血栓形成时间，并取血测定生化项目。肝素组，静脉注射l00u/kg，用上法测定。结果吴茱萸水提物在20g／kg剂量时，血栓形成时间明显延长；在10g／kg剂量时，白陶土部分凝血活酶时间（KPTT）有不同程度延长，20g/kg剂量时，KPTT、VF明显延长。其他指标无明显变化。

5.保肝作用：对CCl4诱发急性肝损害大鼠SGPT和SGOT的影响雌雄大鼠36只，体重222±25g，均分4组，每天分别灌胃l次吴茱萸水煎剂和自来水，连续5天，末次给药后1小时，除自来水对照组外，其余各组均腹腔注射四氯化碳（CCl4）0.3ml／kg，并禁食16小时后在乌拉坦麻醉下颈动脉取血测定SGPT及SGOT。可见吴茱萸5和10g／kg都能对抗CCl4升高SGPT作用，其中5g／kg组不能对抗CCl4升高SGOT作用。

6.其它作用：给小鼠灌胃20g/kg吴茱萸水煎剂，能显着减少酒石酸锑钾引起的扭体反应次数和延长热板刺激的痛反应潜伏期。有人报道吴茱萸的甲醇和水提取物都具有5-羟色胺受体亲和力，间接提示去氢吴茱萸碱可能是5-羟色胺受体激动剂。另据报道，吴茱萸果实的乙醇提取物对中国仓鼠肺细胞（V-79）有显着作用。从该植物中分离的细胞毒素为黄色粉末。用V-79细胞所作的细胞毒试验中，只有此种黄色粉末显示明显的活性。在进一步的用肿瘤细胞、人鼻咽癌（KB）和鼠淋巴细胞、白血病细胞（P388），所作的细胞毒试验中，也只有此种黄色粉末显示活性。它们的IC50值分别为：V-79为0.19mg／ml；KB为0.98mg／ml；P388为0.43mg／ml。此外，吴茱萸果实中吴茱萸碱有抗缺氧作用。