大黄为蓼科植物掌叶大黄Rheum palmatum L.、唐古特大黄R. tanguticum Maxim. ex Balf. 或药用大黄R. officinale Baill. 的干燥根和根茎[1]，主要含有蒽醌、蒽酮、鞣质、二苯乙烯、黄酮、多糖等多种化学成分，具有泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、逐瘀通经、利湿退黄之功效[2-4]。研究表明，现已从掌叶大黄、唐古特大黄和药用大黄中分离得到百余种化合物，主要包括蒽醌类、蒽酮类、二苯乙烯类、苯丁酮类、色原酮类、黄酮类、鞣质类等。其中蒽醌类成分是大黄发挥作用的主要药效成分（质量分数3%～5%），也是《中国药典》2020年版中大黄的质量控制成分[1]。
炎症是机体对致炎因子损伤作用产生的一种反应，机体发生充血、肿胀、渗出、变性，局部组织缺血、缺氧伴有代谢机能改变、循环障碍等过程。其临床表现多为红肿、发热、疼痛等。正常生理状态下，炎症反应可防止机体进一步损伤并清除已受损组织；病理状态下，炎症可导致组织破坏甚至器官功能障碍[5-6]。炎症是人体普遍存在的生理现象，其意义在于减轻和消除有害因子对人体的损伤作用，并为此后的组织修复奠定基础。严重的炎症反应亦可危及生命，骨关节炎、类风湿关节炎、炎症性肠病等疾病中是致命的[7]。
学者们将中医传统理论与现代医学相结合，并参考《金匮要略》中的记载“热之所过，其血必凝”，认为热毒血瘀证即是西医所讲的炎症[7]。大黄通腑泄热、推陈出新、荡涤胃肠、下瘀血之效，能够改善临床症状，降低炎症因子水平。本文总结了大黄及其活性成分抗炎作用的机制，为其深入研究及在医药和保健品的应用开发提供参考。
急性胰腺炎（acute panceatitis，AP）是指因胰腺分泌的消化酶引起胰腺自身组织消化的化学性炎症，是消化科常见多发危重症之一。中医将急性胰腺炎归属于“脾心痛”“腹痛”“胰瘅”等范畴，多由外感邪气、饮食内伤、情志不调等病因导致湿、热、瘀、毒结于中焦，中土失运，气机升降失调，血液周流不畅，津液输布障碍，肠腑不通则痛，发为急性胰腺炎。而“六腑以通为用，以降为顺”，大黄通腑泄热、逐瘀通经，还能利湿、凉血解毒，可因势利导，能够改善临床症状，降低炎症因子水平，促进胃肠功能恢复，减少并发症，提高临床疗效[8]。
研究发现，大黄通过调节炎症细胞因子[9-10]、c-jun氨基末端蛋白激酶2/信号转导与转录激活子3（JAK2/STAT3）信号通路[11]在AP中发挥治疗作用。另有研究发现大黄提取物可通过抑制单核细胞趋化蛋白（MCP-1）、巨噬细胞炎性蛋白（MIP-2）[12]、抑制Toll样受体4（TLR4）、NOD样受体蛋白3炎症小体（NLRP3）、半胱天冬氨酸蛋白酶（Caspase-1）蛋白的表达，使得Caspase-1活化减少，从而减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素- 1β（IL-1β）、IL-6、IL-18促炎因子的分泌，抑制全身炎症级联反应的发生[13]。此外，大黄游离蒽醌干预联合脂肪干细胞移植治疗大鼠急性胰腺炎的血清淀粉酶（AMS）、IL-6和胰蛋白酶原激活肽（TAP）等血液生化指标水平；并且可以明显地减轻大鼠急性胰腺炎程度和胰腺组织形态学病变[14]。
大黄素对AP有较好的改善作用。研究发现在炎症疾病的治疗中，大黄素可抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路[15]、抑制炎症反应和氧化应激损伤[16]、抑制神经源性基因notch同源蛋白1（Notch1）和Ras同源基因家族成员A/Rho激酶1（RhoA/ROCK）通路[17]、调节异常的二十烷类代谢和恢复或促进胰腺细胞保护[18]、抑制P2X配体门控离子通道7（P2X7）/NLRP3信号通路降低血浆中IL-1β和IL-18的浓度，从而延缓AP进展，改善全身炎症[19]。
在免疫调节方面，大黄素可通过提高T淋巴细胞亚群CD4+含量及CD4+/CD8+比值使机体免疫功能增强，或者通过降低Treg比例减轻机体免疫抑制状态，以及增加Bregs比例促进白介素-10（IL-10）和转化生长因子-β1（TGF-β1）的分泌及释放进而抑制炎性反应[20]。同时，大黄素可通过抑制核因子-κB（NF-κB）活性[21]、抑制核因子E2相关因子2/血红素加氧酶1（Nrf2/ HO-1）信号通路[22]、抑制急性重症胰腺炎诱导的肠细胞凋亡[17]，改善肠功能、肺功能受AP引起的损伤。此外，大黄素治疗可以改善胰腺炎症和水肿，降低细胞旁通透性，促进胰腺紧密连接蛋白- 5（claudin-5）和闭锁蛋白（occludin）的表达[23]。其作用及机制见表1和图1。
脓毒症是一种全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），炎症是有害刺激或环境引起的身体的保护性反应，以抵抗有害刺激，以及治疗过程中修复组织。本病主要病机为瘀血阻滞、热毒内蕴、腑气不通、正气不足。大黄具有推陈出新、荡涤胃肠、下瘀血之效，有研究将其应用于脓毒症[25]。
大黄可通过调控结肠紧密连接蛋白表达，促进游离菌排泄，减少细菌移位及有毒物质的产生而纠正肠道菌群平衡，保护肠道生物屏障治疗脓毒症[26-27]。另有研究表明大黄提取物通过抑制NF-κB和ERK信号通路[28]、抑制Kelch样ECH相关蛋白1 （Keap1）/Nrf2信号通路[29]来治疗SIRS。
研究发现，大黄素通过下调P-选择素[30-31]、减少心肌氧化应激、细胞凋亡和炎症因子水平[32]来发挥抗炎作用。同时大黄素可通过抑制炎症细胞因子分泌、抑制NF-κB通路来保护脓毒症导致的高血糖和肺损伤[33-35]。此外，大黄素可通过联合纳米银抑制NF-κB和p38-MAPK信号通路，抑制TNF-α、白介素-8（IL-8）的表达，来发挥抗脓毒症作用[36]。黄慧娜等[37]研究发现大黄酸可通过丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT）/EKR信号通路抑制脂多糖（LPS）刺激的RAW264.7细胞高迁移率族蛋白B1（HMGB1）表达。大黄酚通过抑制NF-κB p65、ERK1/2通路[38]、抑制过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR-γ）/ NF-kB通路[39]、抑制炎症细胞因子和下调TLR2、TLR4的表达[40]来抗脓毒作用。其抗脓毒症作用及机制见表图2和表2。
关节炎病因复杂，与自身免疫反应、创伤、退行性病变等因素有关，可分为类风湿性关节炎（RA）、骨关节炎（OA）、强直性、痛风性、化脓性等关节炎。中医研究类风湿性关节炎属于“尪痹病”，依据其症状命名为“痹症”“鹤膝风”等，虚、寒、湿、热、瘀为痹症最关键的病因病机[41]。骨关节炎是内外病理因素共同作用下，包括年老肾阳亏虚、风热湿邪的侵袭，导致的瘀血阻络、筋脉受阻、气血不通[42]。
大黄具有推陈出新、荡涤胃肠、下瘀血之效，可用于关节炎治疗。大黄素可通过抑制NF-κB信号通路[43-44]、抑制ERK1/2、p38MAPK信号通路的活化，减少炎症因子的释放，可有效控制RA滑膜炎症[45]。此外，大黄素可有效抑制炎症相关物质如iNOS、NO、环氧化酶-2（COX-2）、前列素2（PGE2）的产生，降低与软骨基质降解有关的MMP-3、MMP-13、蛋白解整合素金属肽酶（ADAMTS-4）的表达，减缓II型胶原基因（COL2A1）切割速度[46]。
另有研究发现大黄酸可通过抑制NF-кB激活、抑制NLRP3炎症小体复合物的形成和抑制caspase-1活性，降低IL-1β、iNOS、NO的含量，从而达到抗炎的作用[47-49]。Geng等[50]研究发现大黄素甲醚通过抑制TGF-β/NF-κB/ MAPK通路，调节炎性细胞因子的表达，从而达到治疗关节炎的作用。其抗关节炎作用及机制见表3和图3。
动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，其特征是动脉内膜存在动脉粥样硬化病变，导致大动脉硬化和狭窄。根据临床表现的不同，本病多归属于“眩晕”“中风”“头痛”“胸痹”等范畴。《医宗必读》记载：“惟脾土虚湿，清者难升，浊者难降，留中滞膈，瘀而成痰。”大黄通过活血化瘀治疗动脉粥样硬化[51]。大黄素通过抑制ROS-ERK1/2/p38信号通路，上调PPARγ表达来抑制同型半胱氨酸诱导血管内皮细胞中C反应蛋白的产生，发挥抗炎作用[52]。大黄素通过抑制NF-κB通路，减少IL-1β、IL-6等细胞因子和抑制MMP-2和MMP-9的表达发挥抗炎作用[53]。大黄素通过调控MCP-1、γ干扰素（IFN-γ）抑制动脉粥样硬化的炎症反应[54]。此外，杨昊虹等[55]研究发现，唐古特大黄总蒽醌可以通过减少肝脏中的炎性和细胞变性来减缓大鼠动脉粥样硬化的症状。
溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种原因不明的慢性非特异性炎症性肠病，中医认为UC属中医“肠澼”“痢疾”“泄泻”等范畴，病位主要在肠，与肝、脾、肺、肾的关系密切[56]。大黄历来为治疗UC常用中药之一，可针对“湿热蕴肠”病机，通过清热化湿、荡积推陈治疗UC。大黄酸可通过调节肠道菌群，间接改变肠道嘌呤代谢，从而减轻结肠炎[57]。大黄酚通过为“通因通用”之法治疗UC的代表性药物，抑制LPS刺激的巨噬细胞中NF-κB和caspase-1的活化，减少TNF-α、IL-6和COX-2的表达发挥抗炎作用[58]。
细菌性角膜炎是一种常见的严重眼部感染，是世界范围内致盲和失明的主要原因之一[59-60]。角膜损伤后或在其他病理条件下发生细菌感染，可引起炎症细胞浸润，阻碍角膜透明度，甚至因瘢痕和穿孔而导致永久性视力丧失。研究发现[61-62]，大黄素通过抑制角膜炎大鼠角膜组织中NF-κB活化，减轻角膜炎症的损伤。此外，勾晓梅等[63]研究发现，大黄素通过调控PPAR、MAPK、NF-κB蛋白，改善TNF-α、IL-6、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）炎症因子水平，对烟曲霉菌性角膜炎大鼠起到抗炎作用。大黄及其活性成分抗炎作用的机制见图4。
研究发现，大黄及其活性成分对于急性胰腺炎、脓毒症、关节炎等炎症性疾病以及并发症在临床中有较好的治疗作用，具体临床研究见表4。
大黄抗炎作用主要体现在对炎症细胞因子、炎症相关蛋白及相关信号通路（如NF-κB、MAPK、ERK、Nrf2）的影响。除以上炎性疾病外，研究人员发现大黄对于治疗心肌炎、神经性炎症等也有一定的应用前景。例如，大黄素可通过调节炎性细胞因子TNF-α和IL-1β的产生，改善自身免疫性心肌炎[69]。大黄酸可改善饮食诱导的肥胖小鼠的肠道菌群变化，减少巨噬细胞积累，减少神经炎症反应[70]；大黄酚可抑制NALP3炎症小体的活化，对缺血性脑卒中有保护作用[71]；大黄提取液干预脑出血模型大鼠后，可以显著上调IL-4、IL-10表达，下调 TNF-α、IL-6、IFN-γ表达，发挥抗炎作用[72]。本文结合大黄及其活性成分（蒽醌类成分）与抗炎药效的相关性，选择蒽醌类成分作为大黄质量标志物筛选的重要参考依据，以期为大黄的质量控制提供一定的理论依据。
尽管国内外对大黄的化学成分和抗炎作用做了大量研究，但多数仍以蒽醌类为研究对象，缺乏系统的药效物质筛选和评价。因此，今后可从大黄整体化学物质组出发，系统筛选其抗炎活性组分或成分，并基于此进行组分提取和配伍优化，从而提高该药物资源的有效利用，并为相关功能产品的质量控制提供质量标志物参考。此外，大黄主要活性成分（如芦荟大黄素、大黄酸）的溶解性较差，基于此可对大黄蒽醌类化合物结构进行修饰，增加其溶解作用，从而获得高效价强度的并具有临床药用价值的化合物。最后，关于大黄及单体成分的抗炎研究主要集中于药效评价层面，未来可结合代谢组学、蛋白质组学及转录组学等系统生物学手段探究其作用机制，以阐释其整合作用特点，为大黄抗炎的临床应用提供参考，并为其相关药物及功能保健品的开发提供科学依据。
参考文献（略）
来 源：曹 强，郭亚菲，叶蕾蕾，张成园，寇仁博，郭 玫大黄及其活性成分抗炎作用及机制的研究进展 [J]. 中草药, 2022, 53(22): 7285-7294 .
