棕矢车菊素化学名为4',5,7-三羟基-3',6-二甲氧基黄酮，为黄色结晶状粉末，分子式为C17H14O7，相对分子质量为330.28，是主要存在于艾叶、野马追中的具有多种药理活性的黄酮类化合物[1-2]。与许多黄酮类化合物类似，因棕矢车菊素的药理特性而获得认可，包括抗肿瘤、抗炎、抗糖尿病、抗氧化、抗突变、免疫抑制功能等，具有潜在的应用价值[3]。本文对棕矢车菊素的抗肿瘤、抗炎、抗菌、降血糖、免疫抑制等多种药理活性及其作用机制进行综述，以期为其开发应用提供理论依据。
癌症是由于调控细胞生长和分化的机制紊乱，从而使癌细胞无限增殖。目前可用于治疗癌症的药物由于其不良反应而影响其临床疗效。从植物中提取的某些活性成分已成为治疗癌症的佐剂，这些成分可用于补充或缓解抗癌药物的不良反应，在寻找高效低毒的新型抗癌药物方面取得了重大进展[4]。棕矢车菊素对多种癌细胞都具有显著的抑制作用（表1）。棕矢车菊素的抗肿瘤机制是多方面的，包括通过多种途径诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞侵袭和迁移、诱导肿瘤细胞周期阻滞等（图1）。近年来棕矢车菊素的抗癌机制的研究成为研究热点，可作为开发新型抗癌药物的候选药物。
细胞凋亡是一个活跃的、基因导向的、进化上保守的过程。细胞凋亡不仅与肿瘤的发生、发展密切相关，也是调节肿瘤细胞转移的重要机制[18]。Kim等[5]研究发现，棕矢车菊素（100 µmol/L）诱导人乳腺上皮细胞（MCF10A-ras）发生凋亡比例达40%，相关机制包括增加了活性氧（ROS）的积累、上调促凋亡Bax与抗凋亡Bcl-2的比率，并诱导了半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）和聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）的裂解，同时还提高了p53和p21的表达，抑制了ERK1/2的激活。
在人卵巢癌细胞CAOV-3中，棕矢车菊素是通过线粒体膜电位的降低、PARP和caspase-3/-9的切割，细胞色素C的释放从而诱导细胞凋亡，且呈时间相关性[11]。棕矢车菊素对人肾癌细胞也具有增殖抑制和凋亡诱导作用，以时间、剂量相关方式通过Bax的激活导致细胞色素C释放，并且在转录水平下调Mcl-1和c-FLIP的表达，从而诱导人肾癌细胞凋亡[13]。此外，棕矢车菊素以剂量相关的方式通过调节ERK和p38-MAPK通路显著诱导乳腺癌细胞MCF-7的凋亡[6]。棕矢车菊素介导肿瘤细胞凋亡的机制复杂多样，是进一步研究其抗肿瘤作用的重要方向。
肿瘤的侵袭和迁移是肿瘤细胞从原发肿瘤脱落后，通过淋巴管、血管等途径转移到其他部位。研究表明，基质金属蛋白酶（MMP）在肿瘤细胞的侵袭和迁移过程中起重要作用[19]。棕矢车菊素以浓度（10～50 µmol/L）相关方式抑制了佛波酯（TPA）诱导的乳腺细胞MCF10A的环氧化酶-2（COX-2）和MMP-9表达的上调，同时阻断了调节COX-2和MMP的信号分子ERK1/2的磷酸化水平，而且棕矢车菊素抑制由TPA诱导的MCF10A细胞的侵袭和迁移表型[20]。通过抑制COX-2的表达，抑制MMP对肿瘤的促进具有实质性保护作用。因此靶向抑制MMP可能是癌症预防或治疗的另一种有效策略。
细胞周期调控机制异常是导致肿瘤细胞无限增殖的主要原因，许多抗癌药物将细胞周期阻滞在特定的检查点，诱导凋亡细胞死亡。G2/M检查点在DNA受损时阻滞细胞在G2期，使细胞在进入有丝分裂之前修复DNA损伤[21-22]。棕矢车菊素诱导的胶质瘤U87细胞G2/M期阻滞和DNA片段化，与p53/p21上调和Cyclin-B1、CDK1下调有关[16-17]。在Hec1A细胞中，棕矢车菊素通过调控ERK/ATM/ Chk1/2途径导致Cdc2-cyclin B1复合物失活，诱导子宫内膜癌细胞G2/M期阻滞[7]。因此，研究棕矢车菊素诱导肿瘤细胞周期阻滞和影响细胞周期相关蛋白表达可能是其抗肿瘤的另一重要机制。
炎症是人体对于刺激（病原体、病毒、组织病变或过敏原）的一种生理反应，但持续的炎症会引起多种疾病，包括糖尿病、癌症、心血管疾病、关节炎和自身免疫性疾病等[23]。黄酮类化合物的抗炎特性对于揭示这类新的植物源有效抗炎药物至关重要。在RAW 264.7细胞中，棕矢车菊素以浓度相关方式抑制COX-2表达，IC50为2.8 µmol/L[24]。
在小鼠背部气囊炎症模型中，棕矢车菊素使气囊分泌物中白细胞数量和蛋白水平升高，同时抑制COX-2的表达和核因子кB（NF-кB）的活化，并显著降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1β和前列腺素E2（PGE2）的水平。同样也抑制了角叉菜胶引起大鼠后爪水肿[25]。在脂多糖（LPS）处理的RAW264.7细胞中，棕矢车菊素具有抑制NF-κB活性、一氧化氮（NO）形成和一氧化氮合酶（iNOS）表达的能力[26]。棕矢车菊素能减轻小鼠耳水肿模型的耳组织水肿，抑制TPA介导NF-κB的活性，且抑制率可达77%[27]。
在LPS诱导的急性肺损伤模型中，小鼠在LPS作用24 h后ig棕矢车菊素可显著降低肺干湿比重和支气管肺泡灌洗液中的蛋白质浓度，同时下调支气管肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6和IL-1β，上调IL-4和IL-10，并且显著降低COX-2、NF-κB水平[28]。棕矢车菊素通过阻断NF-κB信号通路减轻骨关节炎模型小鼠的软骨损坏[29]。棕矢车菊素还在急性试验中显著阻断小鼠足部水肿反应，在慢性试验中抑制了棉球刺激的大鼠肉芽肿的生长[30]。
此外，棕矢车菊素对中枢炎症的影响也有相关报道。小胶质细胞是中枢神经系统中的先天免疫细胞，在神经炎症的发生和维持中起着核心作用。棕矢车菊素体外抑制小胶质细胞BV2炎症性激活（IC50＝27 µmol/L）、减少NO的产生，同时减弱小胶质细胞/神经母细胞瘤共培养物中小胶质细胞神经毒性。体内脑脊髓炎小鼠模型中，全身注射棕矢车菊素可改善神经炎症[31]。与其他合成物相比，棕矢车菊素可以对抗多种神经退行性和神经炎症性疾病，如多发性硬化症、帕金森病和阿尔茨海默病。
目前只有初步研究表明与NF-κB抑制相关的棕矢车菊的抗炎作用（表2）。因此需要更多研究支持棕矢车菊素作为炎症疾病治疗药物的潜在应用。
据报道，植物来源的黄酮类化合物是对抗多种微生物的活性抗菌剂[32]。用TLC–生物自显影法处理细菌培养物以稳定β-内酰胺抗生素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌分离物和大肠杆菌的反应中，棕矢车菊素具有中等的抑菌效果，对大多数金黄色葡萄球菌的抑菌效果最好（最低抑菌浓度值为16～32 μg/mL）[14]。在其他研究中，棕矢车菊素对金黄色葡萄球菌的抗菌效果最高，最低抑菌浓度为128 μmol/mL[33]。棕矢车菊素在液体培养中表现出对大肠杆菌突变株ΔtolC的抗菌活性，在100 µmol/L浓度下完全抑制烯醇还原酶（FabI）活性；棕矢车菊素在体外显著抑制FabI活性（IC50为75 µmol/L），但在体内却没有表现出这种酶的选择性[34]。因此建议进行进一步的研究，以完全了解棕矢车菊素如何发挥其抗菌作用。
糖尿病是一种以高血糖为特征的复杂的代谢疾病，随着葡萄糖利用率的降低和胰岛素抵抗，长期高血糖会导致危及生命的并发症，如神经病变、视网膜病变和心血管疾病[35]。在2型糖尿病小鼠模型中，ig棕矢车菊素可降低空腹血糖水平和胰岛素抵抗。这种饮食干预有助于减少糖尿病肾脏中晚期糖基化终产物的积累[36]。
近年来，越来越多的研究表明，内质网应激已成为肥胖患者和肥胖小鼠模型中葡萄糖稳态失调的重要原因[37]。棕矢车菊素（2、4 mg/kg）治疗由高脂饮食诱导的糖尿病小鼠14 d，结果发现棕矢车菊素触发的肌浆Ca2+-ATP酶（SERCA2b）上调增强了胰岛素敏感性，并降低了ER应激，同时可以抑制糖尿病小鼠血糖水平，改善糖耐量和减轻胰岛素抵抗[38]。棕矢车菊素在链脲霉素刺激的1型糖尿病小鼠中发挥了降血糖作用[39]。因此，棕矢车菊素可作为治疗肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病相关疾病的潜在候选天然化合物。
棕矢车菊素可作为一种抗过敏剂（IC50＝4.5 µmol/L），用于保护RBL-2H3细胞免受IgE-抗原复合物引起的被动皮肤过敏反应克和抓挠行为，其作用机制是通过阻止β-己糖胺酶的释放和抑制NF-κB的活性、IL-4和TNF-α的基因表达来进行的[40]。棕矢车菊素对刀豆蛋白A诱导的T细胞增殖和活化有明显的浓度相关性抑制作用，并能抑制活化T细胞IL-2、TNF-α、γ干扰素（IFN-γ）等促炎细胞因子的分泌。在体内通过抑制STAT1/T-bet通路以剂量相关性的方式显著改善苦基氯诱导的耳肿胀[41]。棕矢车菊素可能是治疗T细胞介导的免疫疾病的一种新的有效药物。但目前为止，关于棕矢车菊素免疫抑制作用研究数量有限，仍需更多研究，以充分了解其确切的分子机制。
棕矢车菊素可以作为天然产物中提取的一种强抗氧化剂，它能够减少ROS生成[5, 26]。此外，棕矢车菊素还表现出强大的DPPH和ONOO-自由基清除特性，IC50值分别为2.6、20.5 µmol/L[42]。棕矢车菊素可通过VEGFR2/FAK/PI3K/Akt/NF-кB途径来刺激人脐血管内皮细胞的增殖、迁移和血管生成，可能有助于开发血管生成剂来促进缺血组织中侧支血管的生长[43]。
另有研究报道，通过抑制花生四烯酸触发的血小板聚集和5-羟色胺和血栓素A2的形成，以及提高部分凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）来阻止血栓形成[44]。因此，棕矢车菊素可以作为预防或改善血管疾病潜在药物。用TA98株鼠伤寒沙门氏菌处理时，棕矢车菊素可阻断3-氨基-1-甲基-5H-吡啶[4,3-b]吲哚（Trp-P-2）和许多其他杂环胺的代谢活性，显示出强大的抗突变作用[45]。此外，棕矢车菊素还是hTAS2R31的拮抗剂（IC50为11.7 µmol/L）[46]。
棕矢车菊素是一种多靶点的药物，其抗肿瘤机制复杂，在分子水平上涉及线粒体凋亡途径、ERK/ Akt和p38-MAPK等信号通路，以及细胞周期相关蛋白CDK1、Cycilin B、ROS、MMPs等的调控，其抗肿瘤分子机制仍需进一步研究。以后还可以将目光投向通过抑制血管内皮生长因子诱导的血管新生、内皮细胞增殖来发挥其抗肿瘤作用。棕矢车菊素降血糖、调控内质网应激为治疗肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病等相关疾病提供新方向。
棕矢车菊素的抗炎和免疫调节具有双向协同作用，一方面可以调节免疫活化巨噬细胞，促进T细胞的分化、激活，另一方面又可以通过抑制炎性因子释放来抑制炎症反应，从而达到双向抗炎作用，因此该作用可以很好地应用于糖尿病并发症中。后续针对其抗炎和免疫调节活性，可以尝试与降血糖作用联合研究，进而推出棕矢车菊素在治疗糖尿病及其并发症的新药研发和临床合理用药。
目前很少有研究报道棕矢车菊素的神经保护作用和抗凝血功能，该方面的研究将有助于开发针对防治阿尔茨海默病等神经退行性疾病和改善动脉粥样硬化、血栓形成的潜在药物。另外，棕矢车菊素的联合药效研究也很少报道，其药物联合使用可能会达到更好的治疗效果，或减轻某些不良反应。因此，需要进行进一步的体内研究和临床前试验，以揭示这种具有生物活性的黄酮的药理特性及其相关作用机制。
参考文献（略）
来 源：曹小蝶，马冲，陈立．棕矢车菊素的药理作用及其作用机制的研究进展 [J]. 现代药物与临床, 2022, 37(11): 2653-2658.
