2022-08-26基于新法规下的中药创新药研发策略

中共中央办公厅、国务院办公厅早在2017 年印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中就已明确提出，要建立完善符合中药特点的注册管理制度和技术评价体系[1]。同时在2019 年发布的《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》中也指出，应当“加快构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系，优化基于古代经典名方、名老中医方、医疗机构制剂等具有人用经验的中药新药审评技术要求，加快中药新药审批”[2]。2021 年2 月，国务院办公厅印发《关于加快中医药特色发展若干政策措施的通知》再一次强调要优化中药审评审批管理、完善中药分类注册管理，做到“加快推进中药审评审批机制改革，建立中药新药进入快速审评审批通道的有效机制” “优化具有人用经验的中药新药审评审批” “建立中医药理论、人用经验、临床试验‘三结合’的中药注册审评证据体系，积极探索建立中药真实世界研究证据体系”[3]。

习近平总书记在2020 年6 月召开的专家学者座谈会上指出，针对中医药事业发展，应当“加强古典医籍精华的梳理和挖掘，改革完善中药审评审批机制，促进中药新药研发和产业发展”[4]。对于上述中医药改革和发展问题，为了更好解决当前中药新药研发动力不足等困境，深入贯彻和落实党中央、国务院的决策部署，国家市场监督管理总局、国家药品监督管理局（NMPA）等有关部门积极响应， 已出台新的《药品注册管理办法》[5]、《国家药监局关于促进中药传承创新发展的实施意见》[6]、《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》[7]、《中药注册分类办法及申报资料要求》[8]、《中药新药中药复方制剂中医药理论申报资料撰写技术指导原则》[9]、《中药新药研究各阶段药学研究技术指导原则（试行）》[10]、《中药新药用药材质量控制研究技术指导原则（试行）》[11]、《中药新药用饮片炮制研究技术指导原则（试行）》[11]、《中药复方制剂生产工艺研究技术指导原则（试行）》[12]、《中药新药质量标准研究技术指导原则（试行）[11]等一系列法规及技术指导原则，由此可见在国家层面上已发现原有中药审评中存在的问题，并积极出台相应解决办法，对中药审评审批进行改革，旨在完善中药注册管理全生命周期各环节内容，鼓励中药新药研发与创新，促进中药产业化高质量发展，更好地保护公众健康。

新的中药注册分类中规定，中药创新药是指处方未在国家药品标准、药品注册标准及国家中医药主管部门发布的《古代经典名方目录》中收载，具有临床价值，且未在境外上市的中药新处方制剂[8]。一般包含以下情形：1.1 类“中药复方制剂”，系指由多味饮片、提取物等在中医药理论指导下组方而成的制剂；1.2 类“从单一植物、动物、矿物等物质中提取得到的提取物及其制剂”；1.3 类“新药材及其制剂”，即未被国家药品标准、药品注册标准以及省、自治区、直辖市药材标准收载的药材及其制剂，以及具有上述标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂[8]。新中药注册分类鼓励具有中医药特点的中药复方制剂创新，注重以临床价值为导向，不再仅强调原注册分类管理中“有效成份”和“有效部位”的含量要求，不再仅以物质基础作为划分注册类别的依据[13]。

中药改良型新药指改变已上市中药的给药途径、剂型且具有临床应用优势和特点，或增加功能主治等的制剂[8]，共为4 类，包括2.1 类“改变已上市中药给药途径的制剂”，2.2 类“改变已上市中药剂型的制剂” [8]。此外，新的中药注册分类新增了2.3 类“中药增加功能主治”和2.4 类“已上市中药生产工艺或辅料等改变引起药用物质基础或药物吸收、利用明显改变的”[8]，旨在鼓励申请人基于临床新适应需要的“老药新用”研究及对已上市中药进行生产工艺优化等研究[13]。

古代经典名方中药复方制剂则是指符合《中华人民共和国中医药法》规定的，至今仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的古代中医典籍所记载的方剂[8]。结合中医药传承发展的规律以及中药临床应用的特点，新中药注册分类将3 类“古代经典名方中药复方制剂”细分为2 种情形，即3.1 类为“按古代经典名方目录管理的中药复方制剂”，3.2 类为“其他来源于古代经典名方的中药复方制剂”，包括未按古代经典名方目录管理的古代经典名方中药复方制剂和基于古代经典名方加减化裁的中药复方制剂[13]。

同名同方药，原注册分类的9 类仿制药改为同名同方，但不能简单等同于原仿制药的概念，同名同方药在通用名称、处方、剂型、功能主治、用法及日用饮片量和已上市中药相同的基础上，在安全性、有效性、质量可控性方面不低于该已上市品种[8]。以上分类的变化表明应当在尊重中药研发规律、突出中药特色的前提下开展中药新药研发工作；要坚持以临床价值为导向，鼓励中药创新研制；加强古典医籍精华的梳理和挖掘，促进中药传承发展；完善全生命周期管理，鼓励中药二次开发[13]。这些内容均体现了NMPA 对中药新药注册管理指导思想的转变，为中药新药研发新发展提供了指引。

2.1 研发理念

中药与化药的共同特点是都以临床价值为导向，而不同点在于中药具有丰富的人用历史经验。这些宝贵的人用经验蕴含着中药重要的有效性和安全性信息。所以中药与化药研发过程最大区别是中药新药研发是一个“临床-实验室-临床”的过程，也正因为如此，近年来NMPA 才在中药新药审评中不断强化“以临床价值为导向、重视人用历史”的理念，建立“有中药特点的审评审批体系”中的“特点”就集中体现在尊重中药的人用历史上。然而在中药新药实际研发中，如何才能做到以临床价值为导向？如何具体体现重视人用历史？如何建立真正具有中医药特色的中药新药研发模式？解决这些问题的关键在于，必须将“以临床价值为导向、重视人用历史”研发理念落实于研发的各环节中，按照中药新药研发独特的规律，摸索出一套具有中医药特色的新药研发技术体系，才能有效缩短研发周期，降低研发风险，确保研制出更多有效、安全、质量可控的中药新药[14]。

2.2 重点鼓励方向

目前，国家促进中药传承创新发展，通过调整中药注册分类，将中药复方制剂由之前的6 类新药，调整为创新药的类别，表明1.1 类“中药复方制剂”为中药创新药重点鼓励的研究方向。《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》中也明确指出：创新药处方来源于经典名方、国医大师或名老中医等具有丰富临床经验的中医临床专家经验方，且提取工艺仅为水提的，可简化工艺研究，豁免非临床有效性研究[7]；以中药医疗机构制剂为基础研制中药新药，其中药医疗机构制剂人用经验对中药新药的安全性、有效性具有一定支撑作用，如处方组成、提取工艺、剂型、包装等与该医疗机构制剂一致的，可豁免工艺及稳定性研究，并豁免I、II 期临床试验，仅进行III 期临床试验[7]。

2.3 工艺研究

工艺研究的目标是临床应用的有效性和安全性，一定要尊重人用历史。以往中药新药工艺路线研究中主要存在2 方面问题。一个问题是“唯成分论”，在缺乏对已有人用经验中药所用工艺路线的合理性深入研究，且有效成分不明、作用机理不清、指标成分与药品安全有效的关联不明确的情况下，盲目将指标成分的充分提取作为中药复方制剂工艺的研究目标。例如中药痔血胶囊，其处方源自临床经验方，由苦参、白鲜皮 2 味药材组成，传统使用方法为全方水煎煮服用，然而在进行现代工艺研究时，研究者仅以充分提取白鲜碱等成分为研究指标，采用85%乙醇对全方进行回流提取，结果导致其作为中药新药上市后，陆续出现了致肝损伤的不良反应事件报告[15]。这一情况引起了本研究团队的关注，为了探讨工艺因素对该制剂安全性的影响，本团队开展了相关研究，通过对比痔血胶囊处方水提物和醇提物对大鼠肝脏毒性的影响，发现全方醇提组大鼠肝脏表现出明显的肝小叶周边带肝细胞小泡型脂肪变性情况，并且其脂肪变性程度随提取溶剂中乙醇含量升高而增强，而全方水提组未见明显肝毒性[16]。另一个问题是“盲目纯化”，在对中药复方制剂所含有效成分没有充分认识的情况下，为达到制成片剂、胶囊、滴丸等载药量小剂型的目的，采用反复醇沉和大孔树脂吸附等纯化工艺，盲目减少服用量，最终导致一个“有效的处方”被制成了一个“无效的制剂”。

2.4 质量控制体系

中药全过程质量控制体系是贯穿于中药新药研发各环节、且体现质量传递的核心内涵，所选择的控制指标应根据中药新药的处方组成、制备工艺、药用物质的理化性质以及制剂的特性和稳定性的特点进行选择[11]，从而建立源头控制、过程控制及终点控制的全过程质量控制体系，保障中药新药产品的安全性、有效性及质量可控性[17]。

源头控制：中药材的质量是直接影响中药新药研发成品安全、有效和质量可控的首要因素[10,11]。源头控制即对药材基原、产地、野生资源、采收、加工、炮制、贮藏等影响中药材质量的各个关键环节[14]进行把控，选取能够代表质量核心且与制剂关键质量属性相关的指标，结合中药特点及中药新药研究设计需要，构成质量评价的指标体系，结合指标评价结果确定合理的质量要求。

过程控制：在中药新药研发过程中，需要加强对药材/饮片、中间体、制剂、辅料、包装材料/容器（直接与药品接触）的质量进行系统研究和控制，关注生产过程中质量可能出现的动态变化[11]，结合制定的生产操作规程及标准，从而建立对过程内容的各项控制要求的标准体系。

终点控制：中药新药成品的质量标准的研究应按照以下几个原则开展：

① 针对性，应根据所研究具体中药的特点，选择能够充分反映中药制剂的质量，并与药物的安全性和有效性相关联的指标进行质量控制研究[6]；

② 关联性，对药用物质从饮片/提取物、中间体到制剂的传递过程进行定量检测或质量监测，是中药制剂质量控制的特点[11,18]，这些中药饮片/提取物、中间产物、制剂等的质量标准构成了中药制剂的质量标准体系的核心。只有完善的质量标准体系，才能确保药品质量可追溯，也体现了中药制剂质量标准与工艺设计、质量研究、稳定性研究之间的关系[11,18]；

③ 阶段性，中药新药质量标准研究是随着对产品认知的提高和科学技术的不断进步而不断完善的过程。申请临床试验时，需明确药材的基原、药用部位、饮片炮制方法等。关注药材的产地、采收期等，并对中药新药用药材/饮片、中间体、制剂及辅料进行质量控制研究，并建立起相应的质量标准。而申请上市许可时，则需固定药材的基原、产地、药用部位、采收期、加工方法及炮制工艺参数等[10,18]，并结合临床试验情况及制剂要求，完善药材、饮片等的质量标准内容；

④专属性，不同制剂的药用物质基础各不相同，其质量标准的各项检测指标、方法及相关要求等也应分别体现各自不同的特点 [11]；

⑤ 先进性，在开展质量标准研究的过程中，应当选择具备科学性、先进性和实用性的研究方法，并兼顾简便、灵敏、准确和可靠的要求，确保研究方法先进可行[11]。

2.5 药效学研究

中药创新药，进入临床试验的有效性证据包括中医药理论、临床人用经验和药效学研究。中药复方制剂，根据处方来源和组成、临床人用经验及制备工艺情况等可适当减免药效学试验。有人用经验的中药复方制剂，可根据人用经验对药物有效性的支持程度，适当减免药效学试验。若所研究的处方，其人用经验可有力支撑其有效性，且处方组成、工艺条件、临床定位和用法用量等，均与既往临床应用基本相一致，则可豁免提供药效学试验相关资料；若处方本就来源于经典名方、国医大师或名老中医等具有丰富临床经验的中医临床专家经验方，且提取工艺仅为全方水提，则可简化工艺研究内容，豁免非临床的有效性研究[8]。

2.6 毒理学研究

随着近年来中药不良反应报道的增多，特别是国家不良反应中心通报了一些出现药物性肝损伤的中成药（如壮骨关节丸、仙灵骨葆胶囊、痔血胶囊等），使得中药安全性问题成为中药应用所关注的焦点。为了保障广大公众的健康，NMPA 提高了对中药复方制剂研究的临床前安全性评价技术要求。在新的《药品注册管理办法》中，已要求中药新药复方制剂毒理学试验必须在具备GLP 认证资质的有关单位中开展。中药复方制剂的毒理学研究，同样需以临床为导向，建立一种具有中医药特色的模式，可根据处方来源及组成、人用历史中的安全性经验积累、安全风险程度的不同，提供与之相应的毒理学试验资料，若减免部分试验项目，应提供充分的理由。对于采用传统工艺，具有人用经验的，一般应提供单次给药毒性试验、重复给药毒性试验资料。对于采用非传统工艺，但具有可参考的临床应用资料的，一般应提供安全药理学、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验资料。对于采用非传统工艺，且无人用经验的，一般应进行全面的毒理学试验（安全药理学、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、三致试验、制剂安全性试验等[8]。

目前长期毒性试验关键点在于剂量和试验周期的设计：其中长期毒性试验的低剂量设置一般情况下需略高于药效学的起效剂量，而中剂量和高剂量则按一定间距（Step）合理设计，如果剂量设计过高，一旦低剂量出现毒性，则无法确定安全剂量范围；如果剂量设计过低，则导致毒性暴露不全；长期毒性试验周期的设计，应根据临床定位及适应症特点确定，例如临床中可能会长期反复使用的中药新药，则需按最长给药周期设计长期毒性实验。

2.7 临床研究

2.7.1 关于三结合的证据体系

《国家药监局关于促进中药传承创新发展的实施意见》《中药注册分类及申报资料要求》已明确，中药注册审评构建中医理论、人用经验以及临床试验三者相结合的证据体系，以综合评价中药新药的临床有效性和安全性[6,8]。中医理论：在中药注册审评三结合的证据体系中，中医理论是中药新药研发的根本，中药新药的研制是在中医理论的指导下进行的。

中医理论内容包括：处方组成，功能、主治病证，中医药理论对主治病证的基本认识，拟定处方的中医药理论，处方合理性评价及处方安全性评价[8]。

人用经验：是指在长期临床实践中积累的用于满足临床需求，具有一定规律性、可重复性的关于中医临床诊疗认识的概括总结。人用经验是三结合的证据体系的核心，是中药新药研发的特点和优势。只有通过人用经验数据的收集、整理、评价才能形成人用经验证据。人用经验收集的内容包括处方沿革、临床应用、有效性数据及安全性数据；人用经验的整理可采用专家访谈、临床实践经验整理、病案资料整理、数据挖掘、文献整理、真实世界研究、临床科研资料整理等方式进行；源于中药人用经验的数据要成为支持中药新药研发的证据，关键在于对其临床定位、使用人群和临床疗效进行评价。

临床试验：根据人用经验证据级别，按照中药新药注册审评相关要求，开展相应的临床试验研究。人用经验可有效为中药新药II 期临床试验中的临床定位、使用人群、剂量和疗程探索等内容提供可靠依据，且药物重复给药毒性研究结果支持拟用剂量的，可豁免II 期临床试验[8]。

随机对照临床试验（randomized controlled trial,RCT）是世界公认的临床评价手段[19]，中药注册审评理念改革的宗旨不是否定RCT，而是建立与中药新药临床定位相适应并能体现其治疗特点和优势的评价方式。真实世界研究数据和随机对照临床试验数据是不同级别的证据体现，对于中药创新药，上市前应当进行随机对照临床试验。

2.7.2 关于临床试验的关键点

中药临床试验目前推荐的试验设计方法包括：以阳性药及安慰剂为双重对照的三臂试验设计、以阳性药为对照的优效性设计和以安慰剂为对照的优效性设计。其中以阳性药为对照的研究，可获得与已上市公认有效药物的相对疗效和安全性信息的中药新药；以安慰剂为对照药物，则可以了解中药新药的绝对疗效，清晰地评价其安全性。

疗效指标包括主要疗效指标及次要疗效指标，其中主要疗效指标应具有较好的信度和效度并被广泛采用，符合当前国内外该适应症领域的共识，一般只有1 个。次要疗效指标可以是多个，但不能作为疗效确证的依据。目前常用的临床疗效评价方法是二分类法，即根据不同的适应症及临床定位，将观测指标设定一个有效性界值，从而把计量资料数据转化为“有效”或“无效” 2 类。

《中药新药临床研究一般原则》（2015）对中药的临床安全性研究提出要求：①加强安全性研究的质量控制；②修订了安全性检测指标的要求，如肝功能需检测ALT，AST，TBil，ALP，GGT 等指标；③强化研究过程中的风险评估[20]。由于中药新药不良反应最常见的是药物性肝损伤，NMPA 于2018 年6 月发布了《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》，若临床试验中出现了药物性肝损伤的情况，可采用RUCAM 评分量表对受试中药与药物性肝损伤之间的因果关系进行评估[21]。

中药新药研发需要尊重中医药特点，遵循中药研制规律，并重视研发的整体观，将工艺、质量标准、药效学、毒理学、临床研究等各环节有机结合。随着“以临床价值为导向、重视人用历史，全过程质量控制”研发理念的建立和推广，新药研发工作者们必将深刻领会其科学内涵，将该理念贯穿于中药新药研发实际工作的各个环节，从而形成一套具有中医药特色的新药研发技术体系，并在此体系指导下完成研发工作，这既体现了中药新药研发规律，又能够提高了研发成功率，缩短了中药新药研发周期，降低了研发风险，加快具有临床价值的中药新药上市，满足临床急需，促进中药产业健康蓬勃发展。

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