2022-05-25葡萄籽中的原花青素C1是怎么延长寿命的？

• 不久前，来自中国科学院上海营养与健康研究所的孙宇研究团队，成功发掘出抗衰界新星——原花青素C1（PCC1）。
• 原花青素C1是葡萄籽提取物中的一种天然化合物，研究者们发现原花青素C1能够高效且有选择性地清除各种类型、各种诱因产生的衰老细胞，而不影响增殖细胞，突破了当前抗衰药物的局限性。
• 衰老小鼠在接受原花青素C1治疗后剩余健康寿命可延长64.2%，原花青素C1与化疗药物联合治疗甚至还能提高化疗药物的抗癌疗效，文章发表在Nature Metabolism期刊上。
• 在我们体内有一群“老而不死的僵尸细胞”——衰老细胞。这些细胞基本停止增殖，但仍然保留着代谢活性，分泌炎性细胞因子、生长因子和蛋白酶为主的衰老相关分泌表型（SASP），阻碍组织再生，促进慢性炎症。
• 孙宇和他的团队先是从天然药库（PDMA）中筛选，发现葡萄籽提取物（GSE）具有摧毁衰老细胞senolytics的作用。目标化合物在原花青素C1身上。
• 已有研究发现，葡萄籽中的原花青素具有减少氧化损伤、抑制炎症反应、诱导癌细胞凋亡等生物活性。其中，原花青素C1还能够诱导DNA损伤、导致细胞周期阻滞以及检查点蛋白激酶的表达增加，并通过调节BCL-2、caspases 3、caspases 9等促凋亡因子的活性来诱导癌细胞凋亡。那么，会不会在诱导衰老细胞凋亡上也有一手呢？
• 体外实验结果显示，原花青素C1能够高效诱导衰老细胞凋亡却不对增殖细胞造成影响，在低浓度（50μM）时就已经展现出senolytics的作用。在浓度≤200μM时，随着浓度增高，衰老细胞的存活率就越低。浓度≥600μM时出现毒副作用。
• 进一步在多种人类细胞模型（人胎儿肺成纤维细胞、人脐静脉内皮细胞、人间充质干细胞）中发现，原花青素C1能够有效诱导各种类型、不同诱因导致的衰老细胞凋亡，而对增殖细胞没有毒性。
• 根据转录组分析得知，经原花青素C1处理后的衰老细胞中，大量SASP因子显著下调，而Noxa、Puma等多种促凋亡因子显著上调。一旦将衰老细胞中的Noxa、Puma敲低表达，原花青素C1的威力也就大打折扣。也就是说，促凋亡因子Noxa、Puma大大助力了原花青素C1对衰老细胞的“绞杀”。
• 不仅如此，虽说原花青素C1作为原花青素家族中的一员，对增殖细胞很友好，能够增加细胞活力、降低活性氧含量并减少氧化损伤，但对衰老细胞就有些“双标”。
• 研究者们发现，原花青素C1能够损害衰老细胞的线粒体功能完整性，导致线粒体膜电位显著降低，细胞色素c由线粒体释放到细胞质中，细胞内活性氧等自由基的含量非但没降，反而上升。
• 体内实验。原花青素C1的治疗能够有效清除小鼠（C57BL/6J）体内的衰老细胞，在所有体内实验中也没有观察到小鼠的尿素、肌酐、肝酶、体重及免疫功能等受到显著影响。
• 那些接受原花青素C1治疗的小鼠（每两周注射一次，每次剂量为20mg/kg），与衰老相关的外观改变、身体功能障碍和病理事件等都得到了缓解。对于24-27个月大的高龄小鼠（≈人类的75-90岁）来说，治疗后剩余健康寿命比对照组小鼠延长了64.2%（相当于整体寿命延长9.4%），死亡风险降低35%（P
• 更令人惊喜的是，原花青素C1与化疗药物米托蒽醌（MIT）联合使用时，竟有抗癌奇效。
• 研究者们发现，接受原花青素C1单药治疗时，小鼠（NOD-SCID）的肿瘤大小和生存期都没有得到啥显著改善。而当双管齐下，接受原花青素C1与MIT联合治疗时，与MIT单药治疗相比，小鼠肿瘤缩小55.2%，中位生存期延长48.1%；与安慰剂组相比，小鼠更是肿瘤缩小74.9%。
• 对此孙宇和他的团队解释道，这是因为衰老细胞有促癌作用，化疗后肿瘤中的衰老细胞会大幅度增加，而原花青素C1的治疗能够及时将它们清除掉。所以虽然单独使用原花青素C1治疗既不能抑制肿瘤生长、也不能延长生存期，但与化疗药物的联合治疗却能迸发火花，加强化疗药物的治疗效果。
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